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Prise en charge du risque cardiovasculaire : dernières données sur les combinaisons d’ARV

Prise en charge du risque cardiovasculaire : dernières données sur les combinaisons d’ARV. Valérie MARTINEZ, MD, PhD Faculté Paris Sud Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique. Renal failure. Violent death. 2004-2006. Unknown. 2002-2003. Suicide.

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Prise en charge du risque cardiovasculaire : dernières données sur les combinaisons d’ARV

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  1. Prise en charge du risque cardiovasculaire : dernières données sur les combinaisons d’ARV Valérie MARTINEZ, MD, PhD Faculté Paris Sud Hôpital Antoine Béclère Service de Médecine Interne et Immunologie Clinique

  2. Renal failure Violent death 2004-2006 Unknown 2002-2003 Suicide 2000-2001 Drug Overdose Invasive infection Malignancy Other CVD Liver failure HIV/AIDS 0 5 10 15 20 25 30 35 Argument épidémiologique : mortalité dans la cohorte D:A:D 2000-2006 % of all death within the calendar period D:A:D study group

  3. Rénal 1% Autres/ Inconnu 13% Acidose Lactique Pancréatite 1% Infection bactérienne SIDA 32% 7% Non-Naturel 9% CV 11% Foie 11% Cancer Non-SIDA 14% Argument épidémiologique : facteurs derisque de décès dans DAD : 2009 Étiologie des décès des patients VIH sous HAART 33,347 sujets (suivis158,959 patients-années) Age médian 39, hommes 74 %, caucasiens 45 %, hispaniques 45 %, noirs 10 % Homosexuels 43 % fumeurs 34% (ex; 17%) PA systolique médiane (mesurée chez 55 % des sujets) 120 (110-130) mmHg diabète 3 % CV médiane: 2,7 (1,7-4,2) log CD4 médian: 408 (245-600) /mm3 Tps médian exposition ARV: 3 ans 20 % coinfection VHC 14 % coinfection VHB 2 192 décès 13,8/1000 patients-années (IC 95 % : 13,2-14,4) N. Smith et al, CROI 2009, CO145

  4. Facteurs de risque fréquents chez les patients traités : DAD Prévalence (%) 0 10 20 30 40 50 60 52 % Tabagisme 34 % TG ≥ 203 mg/dL (2,3 mmol/L) 26 % HDL-C ≤ 35 mg/dL (0,9 mmol/L) 25 % Lipodystrophie 25 % Age (hommes > 45 a ; femmes > 55 a) 22 % CT ≥ 239 mg/dL (6,2 mmol/L) 11 % Antécédents familiaux de MC Non modifiable 8,5 % Hypertension Potentiellement modifiable 3,5 % IMC > 30 kg/m2 Anomalies lipidiques & destissus adipeux potentiellementmodifiables 2,5 % Diabète 1 % Antécédents de MC MC : maladie coronarienne ; IMC : indice de masse corporelle ; DAD : Data Collection of Adverse Events (recueil de données sur les effets secondaires) Friis-Moller N et al. AIDS 2003;17:1179–1193

  5. Quel est l’impact du risque CV chez les patients infectés par le VIH ? Risquecardio- vasculaire Co-infectionVHC/VHB Grossesse Facteursinfluençantl’observance Infectionsopportunistes Âge

  6. Facteurs influençant le choix du schéma ARV1,2,3 Efficacitéimmuno-virologique Alimentation apports hydriques CD4/CVinitiaux Simplicitéd’utilisation Conditions de vie observance du patient Tolérance immédiate età long terme Âge Résistance Grossesse/ désir d’enfant Interactionsmédicamenteuses Lipides/risque CV Co-morbidités 1.Yeni P. Traitement antirétroviral. In: Yeni P. Rapport 2008. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Médecine-Sciences Flammarion ed, Paris 2008; chap 5: 32-60. 2. Yeni P. Infection par le VIH et procréation. In: Yeni P. Rapport 2008. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Médecine-Sciences Flammarion ed, Paris 2008; chap 8: 132-172. 3. Yeni P. Prise en charge des enfants et adolescents infectés par le VIH. In: Yeni P. Rapport 2008. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Médecine-Sciences Flammarion ed, Paris 2008; chap 9: 173-201.

  7. Débuter un traitement ARV chez les patients asymptomatiques ayant un nombre de CD4 compris entre 350 et 500/mm3? Envisager l’introduction d’un traitement ARV en cas de charge virale plasmatique > 100 000 copies/mL baisse rapide du taux de lymphocytes CD4 pourcentage de lymphocytes CD4 < 15 % co-infection par le VHC ou le VHB néphropathie liée au VIH sujets > 50 ans et/ou sujets avec facteurs de risque cardiovasculaire Yeni P. Traitement antirétroviral. In: Yeni P. Rapport 2008. Prise en charge médicale des personnes infectées par le VIH. Recommandations du groupe d’experts. Médecine-Sciences Flammarion ed, Paris 2008; chap 5: 32-60.

  8. VIH lui même Dyslipidémie (↓HDL-C, ↑LDL-C, VLDL, TG) Insulinorésistance Diminution de l’adiponectine Hyperactivité du SRA Stress oxydant activé Dysfonction endothéliale Toxicité mitochondriale Durée des trt Traitement antirétroviral Hypo-HDLémie Activation du facteur tissulaire Hyperactivité immune (LT, chémokines) Hyperactivité inflammatoire (TNFα, IL-6) Rôle des co-infections ? : HVB, HVC Accélération del’athérosclérose Facteurs de risque classiquesVieillissement de la population infectée par le VIHTabagisme accru SRA : système rénine-angiotensine

  9. D:A:D Study

  10. Lundgren JD et al. Risk of Myocardial Infarction and Exposure to Specific Antiretrovirals from the PI, NNRTI, and NRTI Drug Classes. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: oral presentation 44LB. Disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/44LB_Lundgren_DAD_Study_slides.pdf (consulté le 21/09/09).

  11. Abacavir : pas d’exposition 1 Exposition < 1 an, récente p = 0,025 1,09 3,56 1,97 Exposition < 1 an, antérieure p = 0,415 0,68 2,52 1,31 Exposition > 1 an, récente p = 0,844 1,69 0,65 1,05 Exposition > 1 an, antérieure p = 0,420 0,60 3,35 1,42 p = 0,086 Exposition cumulée à ZDV 0,99 1,18 1,08 p = 0,071 Exposition cumulée à ddI 0,82 1,01 0,91 Exposition cumulée à ddC p = 0,924 1,21 0,81 0,99 Exposition cumulée à d4T p = 0,132 1,22 0,98 1,09 Exposition cumulée à 3TC 0,85 1,07 p = 0,387 0,95 Exposition cumulée à TDF 0,75 1,24 p = 0,785 0,97 Résultats identiques si l’analyse est restreinte aux patients en 1ère ligne de traitement ARV à l’entrée dans la cohorte 0,6 0,7 0,8 1 1,5 2 2,5 3 0,9 Odds-ratio ajusté (IC 95 %) Exposition à l’abacavir et risque d’IDM Lang S, CROI 2009 Abs. 43LB Modèle final

  12. Traitement par INTI et risque d’IDM : exposition récente et cumulative Risque relatifoui/nonIC 95 % Risque relatif/anIC 95 % ** 1,9 1,5 1,2 1 0,8 0,6 ZDV ddI ddC d4T 3TC ABC TDF PYFU*** : IDM : 138 109 523 74 407 331 29 676 148 95 320 405 152 009 554 53 300 221 39 157 139 * Usage récent = actuel ou lors des 6 derniers mois.** Données non transmises (nombre de patients actuellement traités par ddC trop faible).*** Person Year of Follow-up (« suivi en année-patient »). Lundgren JD et al. Risk of Myocardial Infarction and Exposure to Specific Antiretrovirals from the PI, NNRTI, and NRTI Drug Classes. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: abstract 44LB. Abstract disponible sur : http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36644.htm (consulté le 21/09/09). Présentation orale disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/44LB_Lundgren_DAD_Study_slides.pdf (consulté le 21/09/09).

  13. Traitement par IP ou INNTI et risque d’IDM : exposition cumulative* IP INNTI IDV NFV LPV/r SAQ NVP EFV 68 469 298 56 529 197 37 136 150 44 657 221 61 855 228 58 946 221 1,2 1,13 Risque relatif/an IC 95 % 1 0,9 PYFU** : IDM : * Depuis la 1re exposition jusqu’à la fin du suivi (en ITT) ;** Person Year of Follow-up (« suivi en année-patient »). Lundgren JD et al. Risk of Myocardial Infarction and Exposure to Specific Antiretrovirals from the PI, NNRTI, and NRTI Drug Classes. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: abstract 44LB. Abstract disponible sur : http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36644.htm (consulté le 21/09/09). Présentation orale disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/44LB_Lundgren_DAD_Study_slides.pdf (consulté le 21/09/09).

  14. ANRS CO4

  15. Certains IP/r augmentent le risque relatif d’IDM : méthodologie Etude cas-témoin sur la base de données hospitalières françaises (FHDH [French Hospital Database on HIV]) ANRS CO4 Patients infectés par le VIH recrutés dans la FHDH avec 1er IDM documenté entre janvier 2000 et décembre 2006 (n = 1 173) Témoins : patients infectés par le VIH sans antécédents d’IDM, appariés avec les cas IDM pour le calendrier de suivi, l’âge, le sexe et le centre de traitement Objectif de l’étude : déterminer l’association entre le risque d’IDM et l’exposition cumulative, récente et passée aux divers INTI et l’exposition cumulative aux divers IP Lang S et al. Impact of Specific NRTI and PI Exposure on the Risk of Myocardial Infarction. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: abstract LB43. Disponible sur : http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36525.htm (consulté le 21/09/09).Présentation orale disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/43LB_Costagliola_slides.ppt (consulté le 21/09/09).

  16. Modèle final Exposition aux IP et risque d’IDM Résultats similaires observés lors de la restriction de l’analyse aux patients recevant pour la première fois un traitement ARV après inclusion dans la cohorte Lang S et al. Impact of Specific NRTI and PI Exposure on the Risk of Myocardial Infarction. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: abstract LB43. Abstract disponible sur : http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36525.htm (consulté le 21/09/09). Présentation orale disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/43LB_Costagliola_slides.ppt (consulté le 21/09/09).

  17. Exposition aux autres INTI et risque d’IDM Modèle final Abacavir Expositioncumulative Pas de lien trouvé entre l’exposition à l’abacavir et le nombre de facteurs de risque cardiovasculaire concernant le risque d’IDM (p = 0,384) Résultats similaires observés lors de la restriction de l’analyse aux patients recevant pour la première fois un traitement ARV après inclusion dans la cohorte Lang S et al. Impact of Specific NRTI and PI Exposure on the Risk of Myocardial Infarction. 16ème CROI, Montréal, Canada; 8-11 février 2009: abstract LB43. Abstract disponible sur : http://www.retroconference.org/2009/Abstracts/36525.htm (consulté le 21/09/09). Présentation orale disponible sur : http://img.thebody.com/confs/croi2009/posters/43LB_Costagliola_slides.ppt (consulté le 21/09/09).

  18. NILE Study

  19. Etudier l’effet de la névirapine sur les paramètres du métabolisme du HDL-cholestérol • Le but étant de déterminer si l’augmentation du HDL-cholestérol constatée lors du traitement avec la névirapine est du à un ralentissement de son catabolisme ou à une augmentation de sa production • Patients étudiés : 13 hommes HIV avec une charge virale < 50 copies/ml non traité par NNRTI mis sous Nevirapine (mais 2 patients ont stoppé l’essai en raison d’une hépatotoxicité) avec une évaluation des paramètres du métabolisme des HDL à J0, S6 et S24

  20. Les résultats montrent à la S24 • une l’augmentation du HDL cholestérol sous Névirapine correspondent à ceux déjà constatés (autour de 20%). • Le mécanisme de cette augmentation est lié à une augmentation de la production d’apo A1 (augmentation de 17% du taux global de production)

  21. SIROCCO Study Impact du switch Efavirenz Névirapine sur le taux LDL cholestérol Parienti, J.J., et al. Clin Infect Dis, 2007; 45: 263-6.

  22. Méthodes • Etude de phase IV en ouvert , randomisée, multicentrique (7 centres) de juin 2003-fév 06 • Adultes traités par EFV depuis au moins 6 mois, CV<400cp/mL, dyslipidémie avec LDL-c élevé et présentant des FdR de pathologie CV • 37 patients : NVP=18, EFV=19 • Randomisation • Soit poursuite du traitement par EFV • Ou switch vers NVP (200mg/j pdt 2 sem. puis 200 mg bid pdt 50 sem.) • Impossibilité pour l’investigateur de modifier le backbone ou d’introduire un traitement hypolipémiant en cours d’étude

  23. Evolution du LDLc (mmol/L) à S52 Switch pour Névirapine (n = 17) Poursuite Efavirenz (n = 17) 0 Ajusté au sexe et à l’activité physique -0,25 * p < 0,04 * -0,5 Evolution du LDL-cholestérol Diminution significative du taux de LDL-c dans le groupe NVP (n=17) par rapport à baseline (-0.43 mmol/L) non retrouvé dans le groupe EFV (-0.09 mmol/L, n=17) (p<0,04) A S52, réduction de 20% du risque estimé de maladie coronarienne à 10 ans dans le groupe NVP (équation de Framingham).

  24. Relation dose effet de NVP et EFV avec LDL-c Corrélation entre les taux plasmatiques de NVP à 12 semaine et la diminution du taux de LDL-c à 52 sem. (p<0.001) ce qui n’est pas observé avec EFV

  25. Conclusion • Première étude à évaluer le bénéfice d’un switch EFV vers NVP chez des patients présentant un taux élevé de LDL-c • Après 52 sem. de suivi, le switch de EFV vers NVP a entraîné une diminution modérée du taux de LDL-c • Après 52 sem. les taux de LDL-c ont diminué dans le groupe NVP par rapport aux patients qui sont restés sous EFV (p<0.04). • sur l’étude NILE publié à l’IAS démontrant une fois de plus l’excellent profil lipidique de VIRAMUNE • Publication citée dans le rapport d’expert 2008 en page 58

  26. NVP vs ATZ/r combiné avec TDF/FTC chez des patients naifs: Etude ARTEN (S48) D Podzamczer1, V Soriano2, J Andrade-Villanueva3, B Clotet4, S Taylor5, J Rockstroh6, P Domingo7, P Reiss8, HJ Gellermann9, V Cairns9, L de Rossi9 1. Hospital Universitario de Bellvitge, Barcelona, Spain; 2. Hospital Carlos III, Madrid, Spain; 3. Antiguo Hospital Civil de Guadalajara, Guadalajara, Mexico; 4. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol and irsiCaixa Foundation, Barcelona, Spain; 5. Birmingham Heartlands Hospital, Birmingham, UK; 6. University of Bonn, Bonn, Germany; 7. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, Spain; 8. Academic Medical Center, University of Amsterdam, Amsterdam, The Netherlands; and 9. Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Germany

  27. ArTEN • Sécurité d’emploi et efficacité de ATZ/r vs NVP • Données sur l’association NVP/FTC/TDF • Utilisation de la NVP selon le taux de CD4 : • Chez les hommes : < 400 cellules/mm3 • Chez les femmes : < 250 cellules/mm3 • Comparer le profil métabolique de 2 molécules ARV présentant un profil lipidique favorable. Soriano, et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPEB07.

  28. Patients VIH+ > 18 ans, naïfs d’ARV avec CD4 < 400/mm3 si homme, < 250/mm3 si femme, screening à S-4 comportant génotype Design: phase IIIb, randomisée, en ouvert, internationale, de non-infériorité • Randomisation • 1:1:1 • stratification sur : • CV (> ou < 100 000 c/ml) • CD4 (> ou < 50/mm3) Névirapine 200 mg bid* + TDF/FTC Névirapine 400 mg qd* + TDF/FTC Atazanavir/r 300/100 mg qd + TDF/FTC J0 S48 S144 ou fin de trt * 200 mg qd les 14 premiers jours • Critère de jugement principal : % patients avec CV < 50 c/ml à 2 visites consécutives avant S48 et sans rebond virologique ni changement de traitement avant ou à S48. Analyse en ITT, NC = échec • Non infériorité entre les 2 bras avec borne inférieure de l’IC 95 % = - 12 % • Critères secondaires : % CV < 50 c/ml à S48 en ITT-TLOVR, échec virologique, CD4, lipides, transaminases, tolérance Soriano V, IAS 2009, Abs. LBPEB07

  29. Données démographiques • A S48, nombre d’arrêt de traitement : • NVP une prise par jour : 41/188 (21,8%) patients • NVP 2 prises par jour : 53/188 (28,2%) patients • ATZ/r : 18/193 (9,3%)

  30. Essai ARTEN : NVP vs ATV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement ARV % 100 73,6 % 70,2 % % 75 100 50 25 75 66,8 % 65,3 % n = 376 n = 193 0 ATV/r NVP % 50 100 67 % 66,5 % 65,3 % 75 25 50 n = 376 n = 193 0 ATV/r 25 NVP qd/bid n = 188 n = 193 n = 188 0 ATV/r NVP qd NVP bid CV < 50 c/ml à S48 (ITT-TLOVR) Critère de jugement principal : CV < 50 c/ml à S48 (ITT, NC = E) CV < 50 c/ml à S48 (ITT, NC = E)  NVP - ATV/r = 1,9 % (IC 95 % : - 5,9 ; 9,8) Soriano V, IAS 2009, Abs. LBPEB07

  31. 100 80 60 60 52 Patients atteignant la réponse au traitement (%) 40 20 0 n = 230 n = 115 NVP 2x/j + 1x/j ATZ/r Névirapine : un choix efficace chez des patients avec une charge virale élevée (> 100 000 copies/ml) Réponse virologique (analyse du critère principal ; 48S) BI - Données non publiées.

  32. 100 85 77 80 60 Patients atteignant la réponse au traitement (%) 40 20 230 0 n = 146 n = 78 NVP 2x/j + 1x/j ATZ/r Névirapine : un choix efficace chez des patients avec une charge virale ≤ 100 000 copies/ml Réponse virologique (analyse du critère principal ; 48S) BI - Données non publiées.

  33. 100 NVP 1x/j + 2x/j 86,5 85,9 ATZ/r 80 60 48,7 Événements indésirables (%) 34,6 40 9,6 20 8,8 Sévères 0 Total Liés au traitement Incidence globale des EI Incidence des événements indésirables Soriano, et al. IAS 2009, Cape Town, South Africa, Poster LBPEB07.

  34. Valeurs moyennes des lipides à baseline

  35. Essai ARTEN : NVP vs ATV/r (+ TDF/FTC) en 1ère ligne de traitement ARV p < 0,0001 30 0,2 NVP p = 0,0001 p = 0,041 0,15 ATV/r 28,1 25 0,1 0,13 24,3 20 0,05 p = 0,011 19,6 0 15 Évolution depuis J0 Évolution depuis J0 (mg/dl) p < 0,0001 -0,05 15,0 10 -0,1 10,5 9,7 -0,15 5 -0,24 -0,2 3,9 -0,2 0 -0,25 Cholestérol total LDL-C HDL-C Triglycérides RapportCT/HDL-C -5 65 Évolution des paramètres lipidiques à S48 (ITT-LOCF) Soriano V, IAS 2009, Abs. LBPEB07

  36. Pas d’augmentation des triglycérides avec NVP Mean change from baseline to Week 48 (LOCF) in TC and TG 15.6% vs 12.9% -0.15% vs 20.5%

  37. Note: Absolute values for Week 48 (LOCF) are given. Data were excluded after patients started lipid-lowering medications. NCEP = National Cholesterol Education Program

  38. HDL, LDL, Apo A1 and Apo B NVP increases HDL (Combine, Fisac C. J Clin Endocrinol Metabol 2003) (2NN, Van Leth F. Plos Medicine 2004) NVP stimulates Apo A1 production (Sankatsing RR. J Infect Dis 2007) (NILE, Franssen R. ATVB 2009) Apo B stronger predictor of CVD than LDL (Amoris. Lancet 2001) better indicator of atherogenic particles (VLDL, IDL, Lpa contain Apo B) Apo B:Apo A1 better than traditional variables for CV risk prediction (Amoris, Lancet 2001; Interheart, Lancet 2008) Mean change in Apo A1 and Apo B from baseline to Week 48 (LOCF) Mean change in Apo B:A1 ratio from baseline to week 48 (LOCF) NVP combined ATZ/r 0 -0.01 -0.02 -0.03 -0.036 Mean change in ratio -0.04 p=0.0081 -0.05 2.6% vs 2.6% -0.06 15.6% vs 6.9% -0.074 -0.07 -0.08

  39. Nouvelles recommandations Yeni

  40. En pratique • Prise en charge des FRCV modifiables • Adaptation des ARV • Suivi et efficacité des mesures prises • Renforcement si efficacité insuffisante

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