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Antibakterielle Abwehr

Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff. Antibakterielle Abwehr. Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen Email: clemens.dahinden@iib.unibe.ch. Antibakterielle Abwehr: Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien.

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Antibakterielle Abwehr

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Presentation Transcript

  1. Beige Umrandet: Nur Beispiele, Kein Lernstoff Antibakterielle Abwehr Konzeptvorlesung Immunologie Prof. Dr. med. Clemens Dahinden Institut für Immunologie Für Fragen Email: clemens.dahinden@iib.unibe.ch

  2. Antibakterielle Abwehr:Extrazelluläre und intrazelluläre Bakterien T-Helfer B-Zell Interaktion (Lymphknoten) Extrazelluläre Bakterien: Humorale Immunantwort Produktion von Antikörpern - Neutralisierung - Phagozytose (Fc-Rezeptoren) T-Helfer Makrophagen Interaktion (Gewebe) Intrazelluläre Bakterien: Zelluläre Immunantwort Makrophagen-Aktivierung - Verbessertes Killing

  3. Humorale Immunantwort: Primär: IgM > IgG Niedrigere Affinität Langsamer Sekundär: IgG > IgM (Isotypenswitch) Höhere Affinität (Affinitätsreifung) Schneller (Memory B-Zellen) Antigen X Antigen X + Antigen Y [Log Antikörper] 0 1 2 0 1 2 [Wochen]

  4. Funktionen der Immunoglobuline Erkennung Effektoren Komplement Aktivierung - Klassischer Weg Bindung des Antigens - Neutralisierung (Toxin) - Blockierung (Adhäsion) • Effektorzell Aktivierung • Fc-Rezeptoren (je nach Isotyp) • Phagozytose • Mediatoren • Zytokinproduktion

  5. B-Zellen: Übersicht Knochenmark • Differenzierung der B-Zell Linie • Rekombination der Ig-Gene • Selektion und Reifung B-Zell Repertoir (Naive B-Zellen) B- Zelle • Klonale Expansion von B-Zellen • - Vernetzung des zellständigen IgM • Komplementfragmente (C3d) • T-Zell Hilfe + Zytokine Lymphknoten • Isotypenswitch + Affinitätsreifung • Somatische Mutation + Isotypenswitch • Obligat CD40 + Zytokine (von T-Helfer) • Zytokinprofil reguliert Isotypenart • Selektion von B-Zellen • Höhere Affinität – Selektion • Niedrigere Affinität - Apoptose Keimzentrum Reifung: Plasmazellen Immunoglobulinproduktion Memory Höhere Affinität + Isotypen geswitched Memory B-Zellen Plasma-Zellen

  6. B-Zell T-Helfer Interaktion Antigenpräsentation durch B-Zelle an T-Helfer Zelle + Kostimulation Aktivierung der T-Helferzelle Aufregulierung des CD40-Liganden • Aktivierung • der B-Zelle • CD40 • Zytokine Klonale Vermehrung Isotypenswitch Somatische Mutation Reifung

  7. Komplement und B-Zellen Komplement verstärkt das Signal des B-Zell Rezeptors (transmembranäres Immunoglobulin)

  8. C3a C5a: Anaphylatoxine Chemotaxis von Leukozyten C3b C3bi: Opsonisierung Entfernung von Immunkomplexen C9 Lytischer Komplex: Lyse von Zellen / Pathogenen C3bi C3d C3dg: Bindet CR2 (CD21) Stimuliert B-Zellen Immunoglobuline + Komplement:Bindeglied in der humoralen Immunantwort Oberfläche ohne Inhibitoren Polysacharide Immun- komplexe Alternativer Weg Lektin Weg Klassischer Weg C3b / C3i MBP C1q 4. 1. 1 3. Komplement Aktivierung 2.

  9. Affinitätsreifungdurch somatische Mutationen Variable Region der schweren Kette Variable Region der leichten Kette Primär 7 Tage Primär 14 Tage Stärke / Dauer der Antigenstimulation Frequenz der Mutationen Sekundär Tertiär

  10. Genrearrangement & Klassenswitch Knochenmark Gen-Rekombination der Variablen Regen Keimzentrum Isotypenswitch HC-Gensegmente m d g3 e a2 g1 a1 g2 g4 B Zelle VH DH JH VL JL k l H-Kette LC-Gensegmente L-Kette

  11. Isotypenswitch sequentiell direkt Merke: auch bei den Isotypen gibt es kein Zurück d IgD m IgM g IgG B Zellen a IgA e IgE

  12. B Zelle Isotyp Antikörper d IgD m IgM g IgG a IgA e IgE Antikörperklassen

  13. IgG Subklassen

  14. IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 Adult serum level range (g/l) (mean, g/l) 4.9-11.4 (6.98) 1.5-6.4 (3.8) 0.20-1.10 (0.51) 0.08-1.40 (0.56) Proportion of total IgG (%) 43-75 16-48 1.7-7.5 0.8-11.7 Half-life (days) 21 21 7 21 Placental transfer + + + + Antibody response to: proteins ++ +/- ++ +/- polysaccharides + ++ (-) (-) allergens + (-) (-) ++ Complement activation C1q binding ++ + +++ - C1q binding, high epitope density enhancement alternative pathway - + - +/- Binding to Fcg receptors: FCgRI (CD64:monocytes,macrophages neutrophils, dendritic cells) ++ - +++ + FcGRII(CD32):monocytes, macrophages, neutrophils, eosinophils, platelets, B cells, dendritic cells, endothelial cells) ++ (a) +++ - FcGRIIa-H131 ++ +++ +++ - FcGRIIa-R131 ++ - ++ - FcGRIII(CD16:neutrophils, eosinophils, macrophages, NK cells, subsets of T cells) ++ - ++ - FcGRIIIb-NA1 +++ - +++ - FcGRIIIb-NA2 ++ - ++ - Binding to Staphylococcal protein A ++ ++ (b) + Binding to Streptococcal protein G ++ ++ ++ ++ (a):FCgammaRII allotype dependent (b): IgG3 allotype dependent IgG Subklassen:Eigenschaften

  15. Superantigene Mikrobielle Proteine • Staphylokokken-Enterotoxine • Toxic-Schock-Syndrom Toxin • Erythrogenes Toxin der Streptokokken • Polyklonale T-Zell-Aktivatoren (5-30% der T-Zellen reagieren) • Bindet an MHC-Klasse II, Antigenverarbeitung nicht notwendig • Aktiviert CD4+ T(Helfer)-Zellen • Braucht keine Kostimulation • Braucht keine Aktivierung der antigenpräsentierenden Zellen • Gleiche V--Gene des T-Zellrezeptors • Hohe Zytokinproduktion

  16. Intrazelluläre Bakterien:Zelluläre AbwehrMakrophagenaktivierung durch (Effektor) T-Helfer Zellen Makrophagenaktivierung durch T-Helfer Zellen Aktivierter Makrophage Konsequenzen

  17. Zytokin-Profile der Effektor T-Helfer Zellen:Das TH1 / TH2 Konzept TH-1 TH-0 TH-2 T-Helfer Typ Zytokinprofil Intrazellulär Extrazellulär Würmer Erreger Zellulär HumoralHumoral T-Killer IgGIgE Immun- Antwort Typ-IV Typ-II/IIITyp-I Cooms Typ „Allergie“ Mononukleär NeutrophileEosinophile Granulomatös Monozyt Basophile Entzündung Effektoren

  18. TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Übersicht TH1 TH2 TH0

  19. TH1 - TH2 Effektor T-Helfer Zellen:Auswirkungen Zelluläre Immunreaktion “Humoral” IgG “Humoral” IgE Adaptive Immunantwort CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten Immunoregulation TH-2 TH-0 T-Helfer Zytokinprofil TH-1 Differenzierung / Priming / Ueberleben Makro- phagen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile Effektorzellen Entzündungsform

  20. Naive CD4 TH-2 TH-0 TH-1 Gewebe Lymphknoten Gewebe Polarisierung der T-Helfer Immunantwort Primäre Sekundäre Chronische Chronische Repetitive Repetitive Immunantwort Stimulierung Stimulierung

  21. Naive CD4 TH-2 TH-0 TH-1 ZytokinprofilePolarisierung der T-Helfer Immunantwort IL-18 IL-12 IL-4 IL-10 a-INF g-INF IL-13 Inhibition / Antagonismus - - Inhibition / Antagonismus + + g-INF LT a-INF IL-2 TNF-a IL-1 IL-3 IL-4 IL-13 IL-5

  22. Pathogen / Gefahrsignal und Art der Entzündungbeeinflussen die T-Helfer Immunantwort Makro- phagen NK- CD8 Killerzellen Mono- zyten Neutro- phile Baso- phile Eosino- phile T-Helfer Polarisierung TH-2 TH-0 T-Helfer Zytokinprofil TH-1 CD-8 Lymphozyten B- Lymphozyten Immunoregulation Zelluläre Immunreaktion “Humoral” IgG “Humoral” IgE Adaptive Immunantwort

  23. Polarisierung der T-Helfer ImmunantwortBeipsiel: TH1 Polarisation durch prokariotes DNA IL-18

  24. Makrophagen-Aktivierungdurch T-Helfer 1 (TH1) Zellen Wichtig für die Abwehr Von intrazellulärer Pathogene (z.B Tuberkulose) Wichtigstes Zytokin: Interferon-gamma Andere: TNF / LT / IL-1 Aktivierter Makrophage

  25. Makrophagen Aktivierung:Granulom Bildung (Beispiel Tbc) Falls nicht alle Bakterien abgetötet und abgebaut werden bildet sich ein Granulom Gleichgewicht zwischen Abwehr und Bakterienvermehrung

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