Agosto 2009
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Agosto 2009. FARMACOTÉCNICA ESPECIAL. Continuação da aula de 10-08. Sobre LEITURA RDC 67; Resposta às perguntas Quais os principais tópicos relacionados a boas práticas de manipulação? Como as boas práticas de manipulação podem melhorar a estabilidade e a conservação dos medicamentos?

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Agosto 2009

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Agosto 2009

FARMACOTÉCNICA ESPECIAL


Continuação da aula de 10-08

  • Sobre LEITURA RDC 67;

  • Resposta às perguntas

  • Quais os principais tópicos relacionados a boas práticas de manipulação?

  • Como as boas práticas de manipulação podem melhorar a estabilidade e a conservação dos medicamentos?

  • Treinamentos para funcionários.

    Continuaremos Estabilidade.


Principais tópicos relacionados as BPMF

  • BOAS PRÁTICAS DE MANIPULAÇÃO EM FARMÁCIAS

  • 1.OBJETIVOS

  • Estabelecer os requisitos mínimos de Boas Práticas de Manipulação em Farmácias (BPMF) a serem observados na manipulação, conservação e

  • dispensação de preparações magistrais, oficinais, bem como para aquisição de matérias-primas e materiais de embalagem.

  • 2. CONDIÇÕES GERAIS.

  • 2.1. A farmácia é responsável pela qualidade das preparações magistrais e oficinais que manipula, conserva, dispensa e transporta.

  • 2.2. A farmácia deve assegurar a qualidade físico-química e microbiológica (quando aplicável) de todos os produtos reembalados, reconstituídos,

  • diluídos, adicionados, misturados ou de alguma maneira manuseados antes da sua dispensação.

  • 2.3. É indispensável o acompanhamento e o controle de todo o processo de manipulação, de modo a garantir ao paciente um produto com qualidade, seguro e eficaz.


Principais tópicos relacionados aos funcionários – recursos humanos

  • RECURSOS HUMANOS E ORGANIZAÇÃO.

  • A farmácia deve ter um organograma que demonstre possuir estrutura organizacional e de pessoal suficiente para garantir que o produto por ela

  • preparado esteja de acordo com os requisitos deste Regulamento Técnico.

  • 3.1 Responsabilidades e Atribuições

  • As atribuições e responsabilidades individuais devem estar formalmente descritas e perfeitamente compreensíveis a todos os empregados, investidos

  • de autoridade suficiente para desempenhá-las, não podendo existir sobreposição de atribuições e responsabilidades na aplicação das BPMF.


Principais tópicos relacionados aos funcionários – recursos humanos

  • Todo o pessoal, inclusive de limpeza e manutenção, deve ser motivado e receber treinamento inicial e continuado, incluindo instruções de

  • higiene, saúde, conduta e elementos básicos em microbiologia, relevantes para a manutenção dos padrões de limpeza ambiental e qualidade dos produtos.

  • Visitantes e pessoas não treinadas somente devem ter acesso às salas de manipulação quando estritamente necessário e se previamente

  • informadas sobre a conduta, higiene pessoal e uso de vestimentas protetoras, além de acompanhadas obrigatoriamente por pessoal autorizado.

  • Devem ser feitos treinamentos específicos quando a farmácia desenvolver atividades constantes dos diferentes anexos desta Resolução.

  • . Nos treinamentos devem ser incluídos: procedimentos a serem adotados em caso de acidente ou incidente; informações quanto à existência de

  • riscos no desenvolvimento das atividades, suas causas e medidas preventivas apropriadas.

    Todo o pessoal, durante os treinamentos, deve conhecer e discutir amplamente os princípios das Boas Práticas de Manipulação em Farmácias,

  • no sentido de melhorar a compreensão de Garantia da Qualidade por toda a equipe.

  • Os treinamentos realizados devem ter sua efetividade avaliada.


BPMF

  • Deve haver procedimento operacional escrito, detalhando todas as etapas do processo de qualificação dos fornecedores, mantidos os registros e os documentos apresentados por cada fornecedor /fabricante.

  • A qualificação do fabricante/fornecedor deve ser feita abrangendo no mínimo, os seguintes critérios:

  • a) Comprovação de regularidade perante às autoridades sanitárias competentes;

  • b) Avaliação do fabricante/fornecedor, por meio de análises de controle de qualidade realizadas pela farmácia e da avaliação dos laudos analíticos

  • apresentados, verificando o atendimento às especificações estabelecidas pelo farmacêutico e acertadas entre as partes.

  • c) Auditorias para verificação do cumprimento das normas de Boas Práticas de Fabricação ou de


BPMF

  • Os recipientes adquiridos e destinados ao envase dos produtos manipulados devem ser atóxicos, compatíveis físico-quimicamente com a composição do seu conteúdo e devem manter a qualidade e estabilidade dos mesmos durante o seu armazenamento e transporte.

  • Qualquer divergência ou qualquer outro problema que possa afetar a qualidade da matéria-prima deve ser analisada pelo farmacêutico para adoção de providências


BPMF

  • Os equipamentos e instrumentos de medição e ensaios devem ser periodicamente verificados e calibrados.

  • Todos os materiais devem ser armazenados e manuseados sob condições apropriadas e de forma ordenada, de modo a preservar a identidade e integridade química, física e microbiológica, garantindo a qualidade e segurança dos mesmos.


BPMF

  • Deve haver procedimentos escritos para a limpeza e manutenção do sistema de purificação da água com os devidos registros.

  • Devem existir procedimentos operacionais escritos para manipulação das diferentes formas farmacêuticas preparadas na farmácia.

  • Todas as superfícies de trabalho e os equipamentos da área de manipulação devem ser limpos e desinfetados antes e após cada manipulação.

  • Devem existir procedimentos operacionais escritos para a prevenção de contaminação cruzada.

  • Nas etapas do processo de manipulação, quando forem utilizadas matérias-primas sob a forma de pó, devem-se tomar precauções especiais, com

  • a instalação de sistema de exaustão de ar, devidamente qualificado, de modo a evitar a sua dispersão no ambiente.


TIPOS DE ESTABILIDADE

  • SÃO CONHECIDOS 5 TIPOS DE ESTABILIDADE:

  • 1. Estabilidade química: quando cada ativo da formulação mantém sua integridade química e potência rotulada dentro de limites especificados.

  • 2. Estabilidade Física: quando as propriedades físicas originais, incluindo aparência,, palatabilidade, uniformidade, dissolução e suspendabilidade são mantidas.

  • 3. Estabilidade microbiológica: quando a resistência ao microorganismo ou esterilidade ( quando aplicável) é mantida; significa que os agentes antimicrobianos mantêm sua efetividade dentro de limites especificados no produto.


TIPOS DE ESTABILIDADE

  • 4. Estabilidade Terapêutica: o produto apresenta estabilidade terapêutica quando o seu efeito terapêutico permanece inalterado.

  • 5. Estabilidade Toxicológica: o produto não apresentou nenhum aumento significante de toxicidade.


Vulnerabilidade da farmácia 

  • Cada fórmula é única. Personalizada. Feita especialmente para um paciente conforme seu peso, idade, sexo, enfermidade e características especiais.

  • Estas fórmulas são feitas por funcionários diferentes. As matérias-primas que chegam de diferentes fornecedores. Portanto, deve-se padronizar os processos e ter os registros por escrito. Cada funcionário deverá estar ciente dos procedimentos e deverão discutir periodicamente cada método e atualizá-lo, se for o caso.


Vulnerabilidade da farmácia

  • A escolha dos fornecedores idôneos deverá ser feita, levando em consideração a experiência do fornecedor, a compra com notas fiscais e acompanhadas de laudos que comprovem a identidade da matéria-prima.

  • Cada matéria-prima será inspecionada ao dar entrada na Farmácia. Suas características organolépticas (cor, odor, sabor, textura) devem estar de acordo com o laudo. Os testes mais simples, como solubilidade, ponto de fusão, poderão ser efetuados logo em seguida. 


Mecanismo de degradação química ou instabilidade de fármacos e preparações

  • Os mecanismos de degradação química ocorrem por oxidação, hidrólise, fotólise ou fotodegradação.

  • os processos de degradação podem ser observados através de alguns sinais como mudança de cor, formação de precipitados e evolução de gases, odor, diminuição ou ganho de volume, separação de fases (emulsões), sedimentação (suspensões), fragmentação e caking (formas sólidas).


  • Mas, a maioria das incompatibilidades químicas não são visivelmente observáveis.


Mecanismo de degradação química ou instabilidade de fármacos e preparações

  • Todos os materiais sofrem alterações, com o tempo, sob a ação do ambiente:

    • Materiais extraídos da natureza

    • Materiais sintéticos

  • Meio ambiente: fatores ambientais (extrínsicos)

    • Físicos:

    • luz (radiação UV)

    • Umidade

    • Calor

    • Microrganismos


Com os fármacos ocorre o mesmo:

  • Fármacos puros são mais estáveis que em misturas: as chances de interação com outros materiais aumentam.

    Medicamentos são misturas de

    fármacos e veículos ou excipientes

  • Fármacos em formas sólidas são mais estáveis que em formas líquidas: as reações químicas ocorrem melhor em meio líquido.


  • Fármacos sujeitos a algum processamento são também mais facilmente decompostos: granulação úmida, secagem, aquecimento para facilitar a solubilização, etc.

    • Maior exposição aos agentes ambientais: oxigênio, luz, aquecimento, microrganismos


  • A decomposição dos fármacos,

    puros ou nos medicamentos, obriga aos fabricantes estipular a sua data de validade.

    • Baseados em experimentos que permitem estimar o tempo em que os fármacos permanecem em condições de exercer seu efeito sem alterar sua toxicidade


  • No desenvolvimento de formulações são feitos exaustivos estudos para compreender o mecanismo de degradação dos fármacos e a velocidade com que os processos ocorrem, sob vários aspectos:

    químico, físico e microbiológico


  • Por esse motivo há um tempo considerável entre a elaboração de uma nova formulação e o seu aparecimento no mercado


Estabilidade física

  • A estabilidade física significa que o medicamento não sofreu alterações, durante seu armazenamento, que impliquem em mudança das características físicas:

    • Aspecto, cor, odor, sabor

    • Aparecimento de cristais em soluções

    • Dureza ou friabilidade em comprimidos

    • Separação de fases em emulsões


Estabilidade física

  • Separação de fases em emulsões


Estabilidade física

  • Outros exemplos:

    • Supositórios: fusão fora da faixa ideal

    • Comprimidos e cápsulas: alteração do tempo de dissolução do fármaco

    • Suspensões: formação de sedimento compactado; alteração do tamanho de partícula

    • Todas as formas: aparecimento de polimorfismo


Estabilidade química

  • É a capacidade da forma farmacêutica em manter a identidade molecular do fármaco

  • Mecanismos principais de degradação química:

    • Hidrólise

    • Oxidação

    • Fotólise


Estabilidade química

  • A estabilidade química depende de:

    • Umidade: em meio líquido as reações de decomposição aumentam pois as moléculas estão mais sujeitas a colisões estando em solução

    • Temperatura:

    • a temperatura catalisa a maioria das reações

    • Luz

    • pH


Estabilidade química

  • Efeito da temperatura:

    • Em geral, o aumento de 10 graus na temperatura, acelera em 2 a 5 vezes a velocidade de uma reação

    • Importante lembrar que, em nosso país, a temperatura ambiente varia muito, ultrapassando os 30º C

    • A temperatura é um importante catalisador das reações de hidrólise e oxidação.


Hidrólise e pH

  • O pH é um importante catalisador da hidrólise

  • Existe um pH ótimo, no qual a hidrólise é mínima


Hidrólise e metais

  • Os metais também influem na velocidade de hidrólise

    • Cátions divalentes funcionam como H+, em baixos pHs


Hidrólise

  • Como evitar ou diminuir a hidrólise:

    • Remover a água: substituir por solventes como glicerina, sorbitol.

    • Nem sempre é possível.

    • Proteger da umidade, usar dessecantes – formas sólidas

    • Preparar suspensões em vez de soluções

    • Acondicionamento impermeável


Estabilidade química

  • Como evitar ou diminuir a hidrólise:

    • Remover traços de metais que podem catalisar a hidrólise:

      • uso de quelantes: EDTA, ác. tartárico, ác. cítrico, polifosfatos, ác. glucônico

    • Ajustar o pH e propiciar sua manutenção:

      • Soluções tampões de fosfato, de ácido bórico, acetato, entre outras

    • Manter boas condições de temperatura e umidade


Oxidação

  • Reação que ocorre na presença de oxigênio, com o ganho de oxigênio ou perda de hidrogênio

  • É iniciada tanto pela luz como pela presença de metais

  • Caracteriza-se por uma série de reações em cadeia mediadas por radicais livres


Oxidação

  • Compostos sujeitos à oxidação

    • Alcenos

    • Aldeídos

    • Heteroátomos adjacentes a anel benzênico (hidroquinonas)

    • Tióis e compostos de enxofre não totalmente oxidados


Oxidação

  • Como evitar ou reduzir a oxidação:

    • Remover traços de metais

    • Evitar a luz

    • Reduzir o contato com oxigênio

    • Manter a temperatura

    • Usar antioxidantes


Oxidação

  • Quelantes

    • EDTA (edetato de sódio, ác. edético)

  • Antioxidantes

    • Ácido ascórbico

    • Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio)

    • Ácido ascórbico e seus ésteres,

    • Tocoferóis

    • BHT (butilhidroxitolueno), BHA (butilhidroxianisol)

    • Sulfoxilato


Fotólise

  • A luz UV afeta as ligações químicas fornecendo energia para a separação dos elétrons compartilhados entre os dois átomos dessa ligação.

  • Pode resultar em:

    • Formação de radicais livres no processo de oxidação- fotodegradação

    • Lise da molécula formando dois radicais – rearranjos químicos


Fotólise

  • Fármacos sujeitos à fotólise:

    • Vitaminas (A, B1, B12, D, E)

    • Ácido fólico

    • Corantes

    • Dipirona

    • Ácido meclofenâmico

    • Metotrexato

    • Fenotiazinas

    • Corticóides:hidrocortisona, metilprednisolona


Fotólise

  • Como prevenir os efeitos da ação da luz:

    • Fármacos oxidáveis: uso de antioxidantes e quelantes,

    • proteção contra O2,

    • temperatura de armazenagem adequada,

    • material de acondicionamento opaco ou âmbar.

    • Fármacos sujeitos à fotólise: proteção da luz


Racemização

  • É a conversão de um isômero em outro, resultando em mistura de ambos, geralmente, acompanhada de perda de atividade.

  • Se um isômero é mais farmacologicamente ativo que o outro, esse processo pode resultar em perda de atividade ou aumento de efeitos adversos.

  • Pode ocorrer:

    • Luz

    • pH

    • Tipo de solvente

    • Presença de grupos aromáticos na molécula podem facilitar


Racemização

  • Não só pode haver perda de atividade na racemização...

  • Talidomida:

  • (fazia parte de um programa de desenvolvimento de novas substâncias com propriedades anti-histamínicas no tratamento de alergias,tornando-se num calmante popular na Europa e Japão bem como um anti-emético, usualmente prescrito a mulheres grávidas para alívio de enjoos matinais, já era considerada “pílula de dormir do século”).


  • No princípio dos anos 60, os investigadores demonstraram ser ela, a responsável direta pelo nascimento de bebes com malformações congenitas.

  • Estima-se que, pelo menos, 10 mil bebes teriam amelia, surdez, cegueira, abertura do palato, paralisia facial, anomalias de origem óssea na face, ausência de orelha, ouvido pequeno, malformações nos órgãos internos, defeitos no coração, deficiências a nível tanto urinário como genital, bem como intestinais e ausência de um dos pulmões.


Racemização

  • Como prevenir a racemização:

    • Escolha adequada de solvente e pH

    • Proteção da luz

    • Controle de temperatura


Estabilidade microbiológica

  • A contaminação microbiana acarreta em perda de estabilidade química e física

    • Odor, cor e cheiro desagradável

    • Presença de patogênicos

  • Os agentes são: algas, bactérias e fungos

  • As formas particularmente susceptíveis são as preparações líquidas e semi-sólidas


Estabilidade microbiológica

  • Principais causas

    • contaminação ambiental

    • pessoal

    • matérias-primas: água, produtos de origem natural, insumos em geral

    • concentração ou tipo de conservante inadequado

    • inativação de conservantes


Estabilidade microbiológica

  • Como evitar a perda de estabilidade microbiológica:

    • Uso de matérias-primas dentro dos limites microbianos especificados

    • Boa qualidade microbiológica da água

    • Produção dentro das GMPs – qualidade ambiental adequada, higiene pessoal, etc.

    • Uso de conservantes para não estéreis

    • Controle e validação de processos de esterilização


Estabilidade microbiológica

  • Conservantes:

  • São adjuvantes que mantém, dentro dos limites preconizados, a carga microbiana presente nas formas não estéreis durante o armazenamento e a qualidade microbiana nas estéreis multidose durante o uso

    • Uso externo:álcool benzílico, parabenos, imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, cloroxilenol

    • Uso interno: Benzoato de sódio ( até 0,5%), ácido benzóico (0,01%), parabenos – metil, propil, hidroxietil (0,05 a 0,4%)


Estabilidade microbiológica

  • Tanto as alterações físicas quanto químicas podem decorrer de alterações microbiológicas.


Outros fatores que levam a perda de estabilidade

  • Interações entre fármaco e excipientes

    • Físicas: formação de misturas eutéticas

    • Químicas: interação química (lactose e metformina, lactose e ranitidina, conservantes e tensoativos)

    • Outras: alteração da dissolução de fármaco com o tempo

  • Interações entre o fármaco e o recipiente


Outros fatores que levam a perda de estabilidade

  • Interações entre o fármaco e o recipiente:

    • Vidros: tipos I, II. III e NP- dependendo do tipo pode ceder OH-, óxidos de sódio e cálcio ou traços de metais (Fe, Mg) que catalisam reações de oxidação;

    • Metais - cedem Fe, Cu, Pb, Al catalisando reações;

    • Plásticos e borrachas - possuem na sua composição estabilizantes, antioxidantes, lubrificantes, corantes, plastificantes e outros. Também adsorvem fármacos e conservantes


Estabilidade de produtos manipulados

  • Data ou prazo de validade: deve ser fixado pelo Controle de Qualidade

  • Deve ser apoiado por informações da literatura

  • Orientações da Farmacopéia Americana


Estabilidade de produtos industrializados

  • Estudos de estabilidade:

    • Conhecer os produtos de decomposição

    • Estabelecer o acondicionamento

    • Estabelecer o prazo de validade


Estabilidade de produtos industrializados

  • Prazo de validade:

    • Período no qual os medicamentos mantém seus atributos dentro de limites considerados aceitáveis, ex.:

      • Teor de fármaco (95-105%)

      • Carga microbiana

      • Compostos de decomposição


Estabilidade de produtos industrializados

  • Prazo de validade:

    • Testes de estabilidade:

      • Preliminar

        • Condições drásticas

      • Acelerada

        • Condições de temperatura e umidade relativa que permitam extrapolação

      • Tempo de prateleira ou shelf –life

        • Condições de temperatura e umidade ambiente


Próxima aula:

  • Armazenamento de matérias-primas e preparações magistrais

  • Embalagens para preparações magistrais

    Pesquisa:

    Exemplo de fármacos susceptíveis à luz, temperatura, umidade, CO2, oxigênio e ação do tempo.


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