LOKAL İLERİ AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ

1. LOKAL İLERİ AKCİĞER KANSERİNDE HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ Dr.İsmail Savaş Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı

2. Conflict of INTEREST Türk Toraks Derneği

3. AKCİĞER KANSERİ En önemli kanser mortalite nedenidir. Tüm akciğer kanserlerinin %80-85’i küçük hücre dışı akciğer kanserleridir. İleri evre NSCLC tedavisi olmayan bir hastalık olarak kabul edilir. Küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalar yeni tanı almış hastaların %70’i lokal ileri ve ileri evre akciğer kanseridir. Erken evre akciğer kanserli hastaların önemli bir kısmı nüks edecektir.

4. AKCİĞER KANSERİ • Hastaların %30’undan daha azı platin temelli tedavilere cevap verirler. • Destek tedavisiyle bu hastaların ortalama yaşamı 4-5 aydır ve 1 yıllık sağkalım %10 kadardır. • Hastaların sadece %3.5 ‘u tanıdan 5 yıl sonra sağ kalırlar.

5. AKCİĞER KANSERİ Cisplatin ile destek tedavisi karşılaştırıldığında sağkalım avantajı bulunmuştur. Bu avantaj %10 ve 1.5 ay kadardır. Kemoterapinin sağkalıma katkısı performans durumu ile yakından ilgilidir. PS 0 %8 ( 26-34) PS 1 %8 (18-26) PS 2 %5 (%6-11) PS 3 %4 (%5-9)

6. AKCİĞER KANSERİ Metaanalizlerin güncellemesiyle Vinorelbin, paclitaxel, gemcitabinin eski ajanlarla aynı sonuçlara sahip olduğu ve cevabın plato yaptığı saptanmıştır. Yeni ajanlara ihtiyaç doğmuş ve yeni moleküller çalışılmaya başlanmıştır. Schiller J et al: N Engl J Med 2002;346:92-8

7. HEDEFE YÖNELİK YENİ TEDAVİLER Küçük hücre dışı akciğer kanseri progresyonunda yeni tedaviler gerekliliği aşikar olarak ortaya çıkmıştır. 1)EGFR tyrosine kinase inhibitörleri (gefitinib, erlotinib), 2)EGFR hedefleyen monoklonal antikor (cetuximab), 3)Anjiyogenezi hedefleyen vascular endothelial growth factor’e karşı monoklonal antikor (bevacizumab).

9. Epidermal Growth Factor Receptor NSCLC’ de EGFR ekspresyonu %70 Yassı hücreli kanserde adenokanserden fazla Nonmüsinöz BAC’de müsinözden fazla Kaviter lezyonlarda nonkaviter lezyonlardan fazla EGFR aşırı ekspresyonu yassı hücreli kanserde %58, adenokanserde %39 , büyük hücreli kanserde %39 Aşırı ekspresyon sağkalımla ilişkili bulunmamıştır. Adenokanserde EGFR ekspresyonu sigara içenlerde içmeyenlere göre daha fazla,

10. AKCİĞER KANSERİ Tümör büyüme ve ilerlemesi; hücre çoğalmasını, apoptozisi, anjiyogenezi, adhezyonu ve motiliteyi düzenleyen intrasellüler sinyal iletimini kontrol eden hücre yüzeyindeki membran reseptörlerinin aktivitesine bağlıdır. Bu hücre yüzey reseptörleri epidermal growth factor receptor tyrosine kinase’ (TKs) lardır. EGFR hücre yüzeyinde monomer olarak bulunur ve TK’yı aktive etmek için dimerize olması gerekir. ERBB reseptor ailesi 4 çeşit reseptor tyrosine kinase’ı vardır.

11. Epidermal growth factor receptor (EGFR) Hedeflenmiş kanser tedavisi tümör büyüme ve ilerlemesini engelleyen spesifik moleküllerin engellemesiyle kanser büyümesi ve yayılımını engelleyen ilaç ve diğer maddelerdir. Hedefe yönelik kanser tedavileri diğer hedef tedavilerle veya kemoterapiyle birleştirilebilir.

12. EGFR TK İNHİBİTÖRLERİ EGFR’ın TK aktivitesi normal hücrelerde kontrol altındadır, Malign hücrelerde intrasellüler inhibitör mekanizmalarda amplifikasyon, aşırı ekspresyon veya mutasyon nedeniyle kaçış olmaktadır. EGFR TK inhibitorleri gefitinib  ve erlotinib  hastalarda etkinliği gösterilen ajanlardır. Bazı hastalarda EGFR TK inhibitorleri ile alınan cevaplar küçük hücre dışı akciğer kanserli hastalarda tedavide kullanımını gündeme getirmiştir.

13. GEFİTİNİB VE ERLOTİNİB Faz1 çalışmalarda metastatik kemorefraktör kanserli hastalarda klinik fayda gösterilmiştir. Doza bağımlı ve kalıcı olmayan diyare ve akneiform döküntüler gösterilmiştir. Deri toksisitesi tedavinin başlamasından 2-3 hafta sonra ortaya çıkar ve tedavi kesilince kaybolur. Erlotinib için maksimum doz 150 mg/ gün, gefitinib için ise 250-500 mg/ gün arasındadır.

15. GEFİTİNİB İlk kullanılan EGFR ajandır. İki faz 2 çalışmada önemli bir antitümör aktivitesi olduğu saptandı. FDA 2003 yılında lokal ileri ve metastatik akciğer kanserli hastalarda 3.basamak tedavide onay vermiştir. Ancak faz 3 çalışmada (ISEL) gefitinibin sağkalımda etkili olmadığı gösterilmiştir. Sadece sigara içmeyen Asya kökenli hastalarda bir miktar sağkalım avantajı gösterilmiştir. Halen Doğu Asyada bazı ülkelerde piyasadadır, ancak ABD ve Avrupa Birliğinde kullanılmamaktadır.

16. GEFİTİNİB İki randomize faz III çalışmada ( ikinci basamak tedavide standart kemoterapi-Docetaxel ile gefitinib monoterapisinin karşılaştırıldığı değerlendirmede ); Çokmerkezli çalışmada (INTEREST) platin tedavisinden sonra gefitinible tedavide belli bir başarı sağlanmıştır. Yan etki profili gefitinib lehine olmuştur.

17. HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ Erlotinib Kasım 2004 de FDA onayı aldı. 2005 de EMEA ikinci ve üçüncü basamakta onay verdi. Preklinik olarak AntiEGFR’ın sitotoksik ilaçları güçlendirdiği bilgisi temelinde 4 adet faz 3 çalışma yapılmıştır. 1)Giaccone G, Herbst RS, Manegold C et al. Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced nonsmall-cell lung cancer: a phase III trial INTACT 1. J Clin Oncol 2004;22:777- 84. 2)Herbst RS, Giaccone G, Schiller JH, et al. Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced nonsmall- cell lung cancer: a phase III trial INTACT 2. J Clin Oncol 2004;22:785- 94. 3)Herbst RS, Prager D, Hermann R, et al. TRIBUTE: a phase III trial of erlotinib hydrochloride combined with carboplatin and paclitaxel chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005;23:5892-9. 4)Gatzemeier U, Pluzanska A, Szczesna A, et al. Phase III study of erlotinib in combination with cisplatin and gemcitabine in advanced non-small cell lung cancer: the Tarceva Lung Cancer Investigation Trial. J Clin Oncol 2007;25:1545-

18. HEDEFE YÖNELİK TEDAVİ Bu çalışmaların hiçibirinde kemoterapiye erlotinib veya gefitinibin eklenmesiyle ne sağkalıma ne de cevap oranı ve progresyona kadar geçen zaman üzerinde avantaj gözlenmemiştir. Bu başarısızlığın açıklaması çalışmada hastaların sağkalım avantajının gösterildiği sigara içmeyen ve Asya orijinli hasta alt grubuna bakılmaksızın seçilmesiyle açıklanabilir. Erlotinib/Carbo/paclitaxel grubundaretrospektif incelemede hiç sigara içmeyenlerde sağkalım biraz daha uzun bulunmuştur.

19. ERLOTİNİB Birinci ve ikinci basamak tedavilerin başarısız olduğu BR.21 çalışması; (faz 3, randomize çift kör çalışma) Erlotinib 2 aylık bir avantaj ( placebo 4.7 vs erlotinib 6.7 ay) sağlamıştır. Adenokarsinomalı,sigara içmeyen kadınlarda daha iyi cevap, Shepherd FA et al:N Eng J Med 2005;353:123-132

20. ISEL STUDY (Iressa survival evaluation ) Önceden standart kemoterapiyle tedavi edilen hastalarda 250 mg Gefitinib vs plasebo Genel sağkalımda farklılık gözlenmemiştir. Thatcher N et al: Lancet 2005;366:1527-37

21. INTEREST STUDY Gefitinib vs Docetaxel ( ikinci basamak tedavi) 1433 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. 723 gefitinib grup ve 710 docetaxel grup Ortalama sağkalım 7·6 vs 8·0 ay. Gefitinib grubunda en sık yan etkiler rash veya akne,diare Docetaxel grubunda ise ; nötropeni , alopesi Kim ES et al:Lancet 2008;372:1809-18

22. AntiEGFR tedavi kriterleri ASYA ETNİK KÖKENLİ KADIN CİNSİYET SİGARA İÇME HİKAYESİNİN OLMAMASI ADENOKARSİNOMA HİSTOLOJİSİ Moleküler tarama ????? 1. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32. 2. Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet 2005;366: 1527-37. 3. Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2003;21:2237-46.

23. Iressa Pan-Asia Study Asyada yürütülen faz III çalışma Önceden kemoterapi almamış, sigara içmemiş veya bırakmış hastalar Gefitinib vs Carbo/paclitaxel kemoterapi 1.yılda ; Gefitinib grubunda progresyonsuz sağkalım %24.9 Kemoterapi grubunda progresyonsuz sağkalım %6.7 İki grupta genel sağkalım aynı bulunmuştur. Yaşam kalitesi gefitinib grubunda daha iyi bulunmuştur. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin–paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.

24. İKİ JAPON ÇALIŞMASI 230 hasta (West Japan Oncology Group (WJOG 172),ve 172 hasta (North-East Japan Study Group Gefitinib vs Cisplatin/docetaxel Gefitinib grubunda progresyona kadar geçen süre daha uzun ( 9·2 ay vs 6·3 ay p<0·0001) (10.8 ay vs 5.4 ay p<0.0001) Myelosuppression, alopecia, ve halsizlik Cis/Doc grubunda fazla Deri toksisitesi, karaciğer disfonksiyonu ve diyare gefitinib grubunda yaygın. EGFR mutasyonlu NSCLC hastalarda Gefitinib ile daha uzun progresyonsuz sağkalım elde edilmiştir. Maemondo M, Inoue A, Kobayashi K, et al. Gefitinib or chemotherapy for non– small-cell lung cancer with mutated EGFR. N Engl J Med 2010;362:2380-8. Mitsudomi T, Morita S, Yatabe Y, et al. Gefitinib versus cisplatin plus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer harbouring mutations of the epidermal growth factor receptor (WJTOG3405): anopen label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2010;11:121-8.

25. CETIXUMAB Cetuximab (Erbitux) EGFR inhibitörüdür, monoklonal bir antikordur.

26. KEMOTERAPİ VE CETUXİMAB VS KEMOTERAPİ ÇOK MERKEZLİ PHASE III ÇALIŞMA Cisplatin 80 mg/m2 iv 1,vinorelbine 25 mg/m2 iv 1 ve 8 Cetuximab—400 mg/m2 intravenous infusion Kemoterapi + Cetixumab verilen hastalarda sadece kemoterapi alan hastalara göre sağkalım daha uzun bulunmuştur. (median 11·3 ay vs 10·1 ay p=0·044). Yan etkileri akne-benzeri rash . Kemoterapiye Cetixumab eklemek yeni bir umut olabilir.Pirker R. Et al: The Lancet 373(9674);2009

27. Vascular endothelial growth factor (VEGF) Vascular endothelial growth factor (VEGF) çeşitli, tümörlerde ekspresse edilen güçlü bir endotel spesifik anjiyojenetik bir faktördür. NSCLC’ de yüksek düzeyde VEGF ekspresyonu prognozun kötülüğünü gösterir. VEGF yolunda blokajı sağlayan bir yol VEGF’i bağlayan antikor ve böylece reseptör etkileşimini önlemektir. Faz III çalışmalar yapılmış ve iyi sonuçlar elde edilmiştir.

28. Paclitaxel–Carboplatin Alone or with Bevacizumab for Non–Small-Cell Lung CancerAlan Sandler, M.D., Robert Gray, Ph.D., Michael C. Perry, M.D., Julie Brahmer, M.D., Joan H. Schiller, M.D., Afshin Dowlati, M.D., Rogerio Lilenbaum, M.D., and David H. Johnson, M.D.N Engl J Med 2006; 355:2542-2550 Bevacizumab, çeşitli kanserlerde yararı gösterilmiş, “vascular endothelial growth factor”e karşı monklonal antikordur. Kemoterapi + bevacizumab median survival 12.3 ay Sadece kemoterapi grubunda 10.3 ay (hazard ratio 0.79; P=0.003). Progresyona kadar geçen zaman 6.2 ve 4.5 ay (P<0.001), , Cevap oranı 35% ve 15% (P<0.001). Klinik olarak önemli derecede kanama (4.4% ve 0.7%,(P<0.001). Küçük hücre dışı akciğer kanserli seçilmiş hastaların tedavisinde paclitaxel/carboplatine bevacizumab eklenmesi tedaviye bağlı ölümlerin artmasıyla beraber sağkalımda anlamlı bir uzama sağlamıştır.

29. Sandler A et al. N Engl J Med 2006;355:2542-2550.

30. Overall survival with cisplatin–gemcitabine andbevacizumab or placebo as first-line therapy fornonsquamous non-small-cell lung cancer: results froma randomised phase III trial (AVAiL)M. Reck, J. von Pawel, P. Zatloukal, R. Ramlau, V. Gorbounova, V. Hirsh, N. Leighl,Annals of Oncology 21: 1804–1809, 2010

31. SONUÇ Veriler hala yetersiz, Umut verici çalışmalar var, Halen tedavide yerlerini netleştirmek zor.