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Linfomi maligni -definizione

Linfomi maligni -definizione. I linfomi maligni sono delle malattie che derivano dalla trasformazione neoplastica dei linfociti T, B o NK (“maturi”) in differenti stadi maturativi. Si dividono in due gruppi: Linfomi di Hodgkin Linfomi non-Hodgkin. Linfomi maligni - epidemiologia.

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Linfomi maligni -definizione

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Presentation Transcript

  1. Linfomi maligni -definizione I linfomi maligni sono delle malattie che derivano dalla trasformazione neoplastica dei linfociti T, B o NK (“maturi”) in differenti stadi maturativi. Si dividono in due gruppi: • Linfomi di Hodgkin • Linfomi non-Hodgkin

  2. Linfomi maligni - epidemiologia

  3. Linfomi a cellule B • Sono tra le neoplasie ematologiche più frequenti; • Sono in rapida espansione; • Costitutiscono l’85-90% dei LNH. • Derivano da linfociti B-maturi (eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL) • Originano dagli organi linfoidi secondari. (eccezione: Linfoma linfoblastico/LAL)

  4. Anatomia - organi linfoidi primari e secondari

  5. Istologia - organi linfoidi secondari • linfonodo

  6. Istologia - organi linfoidi secondari • Milza

  7. Ontogenesi B linfocitaria: necessità di maturazione del B-Cell Receptor

  8. Linfomi a cellule B - classificazione istogenetica

  9. WHO Classification: Non-Hodgkin’s B-cell Lymphomas

  10. Linfomi maligni - Eziologia - Fattori associati allo sviluppo dei linfomi -

  11. Linfomi maligni - patogenesi 4 principali meccanismi di linfomagenesi • Infezione del clone tumorale con un virus oncogenetico (EBV, HHV8, HTLV-1, HCV) • Stimolazione e selezione delle cellule tumorali da parte di un antigene (HCV, H. pylori) • Immunodeficienza (HIV) • Accumulo di alterazioni genetiche nel genoma tumorale

  12. Patogenesi – alterazioni geniche Traslocazioni cromosomiche determinanti 1) deregolazione genica o 2) oncogeni di fusione

  13. Patogenesi – 2 paradigmi di deregolazione genica

  14. Deregolazione del gene bcl-2 sul cromosoma 18 - mancata apoptosi -

  15. Deregolazione del gene c-Myc sul cromosoma 8 - aumentata proliferazione -

  16. Patogenesi – alterazioni genetiche multi-step Il linfoma B-diffuso a grandi cellule “trasformato”

  17. Linfomi non-Hodgkin - clinica Dal punto di vista clinico-prognostico i linfomi non-Hodgkin si dividono in due gruppi: • Linfomi indolenti o a basso grado di malignità • Linfomi aggressivi o ad alto grado di malignità

  18. Linfomi non- Hodgkin - presentazione clinica

  19. Linfomi non Hodgkin – Indagini Per diagnosi: • Esame obiettivo • Esame emocromocitometrico • Biopsia linfonodale (o del tessuto patologico) Per stadiazione, rischio prognostico e trattamento: • Definizione istologica • Sintomatologia (A o B) e esame obiettivo • Esami ematochimici • Indagini eidologiche (Rx torace, Eco-addome, TAC, PET) • Biopsia osteomidollare

  20. Decorso clinico e diagnosi istologica 20-25% > 50% 30%

  21. The Ann Arbor Staging System for NHL

  22. Fattori che influenzano il decorso dei linfomi: • Istologia* • Stadio clinico e sede primitiva (nodale vs. extranodale); • cinetica cellulare* (proliferazione ± delezione); • correlazione con agenti infettivi; • specifiche alterazioni genomiche; • resistenza pleiotropa ai chemioterapici; • possibili bersagli terapeutici (molecolari, genici).

  23. Linfomi indolenti • Corrispondono a quelle neoplasie linfoidi la cui sopravvivenza è valutabile in anni, indipendentemente dal fatto che siano o meno trattate.

  24. I linfomi indolenti hanno presentazione clinica assai variabile: • alcuni hanno di regola presentazione sistemica, spesso con quadro leucemico; • altri hanno presentazione extranodale e possono rimanere localizzati per lunghi periodi, anche in assenza di terapia; • altri ancora corrispondono a tumori nodali, con ampia disseminazione agli organi del sistema immunocompetente già al momento della diagnosi.

  25. Un aspetto comune a molti tipi di linfoma indolente è la tendenza a subire una trasformazione blastica, con accelerazione del quadro clinico.

  26. Prototipo del L. indolente - Linfoma Follicolare • il piu’ frequente (20-25% di tutti i linfomi). • deriva da cellule B del centro germinativo (cc/cb): CD19, CD20, CD79a, (CD10), bcl-6. • alterazione citogenetica t(14;18) • iperespressione di bcl-2 • i linfociti tumorali non vanno incontro a morte per apoptosi. • comportamento clinico indolente ma eterogeneo: sopravvivenza mediana 8-10 anni. • poca sensibilità ai chemioterapici. • frequente progressione e/o trasformazione in forme più aggressive (Linfoma a grandi cellule B diffuso).

  27. Linfoma Follicolare - Epidemiologia • Costituisce circa il 20-25% dei Linfomi. • Picco massimo di incidenza: 50-60 aa; • M/F : 1/5 • W/B : 2/1 • Incidenza in incremento dell’1.8% annuo dal 1992 al 2001 • Stadio I-II nel 15-20%;III-IV nel 80-85%.

  28. Linfoma follicolare – presentazione clinica • Linfoadenomegalie • Multiple • Piccole dimensioni • Asintomatiche • Sintomi sistemici • infrequenti • subdoli • Segni di scompenso midollare (anemia) • frequenti • di scarsa entità

  29. CD20+ (Ac L26) Linfoma follicolare – diagnosibiopsia linfonodale monoclonale diffuso rimpiazzamento della normale architettura a opera di centrociti e centroblasti neoplastici l- K+ CD20+ Pattern nodulare Bcl-2+

  30. Linfoma follicolare – stadiazione di malattiaTAC torace-addome

  31. Linfoma follicolare – stadiazione di malattiabiopsia osteomidollare linfoma Midollo normale

  32. Andamento clinico dei Linfomi Follicolari Sopravvivenza di 987 pazienti trattati tra il 1985 e il 1996 dall’Intergruppo Italiano Linfomi Federico M, Vitolo U et al: Blood, 2000

  33. Good Intermediate Poor Overall survival according to FLIPI 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Probability of survival p <0.0001 0 12 24 36 48 60 72 84 Months

  34. Linfoma aggressivo • Termine utilizzato per indicare quei tumori linfoidi che esordiscono con una sintomatologia importante e che - non trattati - riconoscono una rapida progressione.

  35. Prototipo di L. aggressivo - Linfoma di Burkitt • 5% di tutti i linfomi. • 3 tipi: endemico, sporadico, AIDS-correlato. • Eziologia: EBV (endemico), HIV (AIDS-correlato). • Presentazione clinica: • Endemico: bambino africano, tumefazione faciale della mandibola e dei tessuti molli circostanti. • Sporadico: giovane adulto, massa addominale palpabile. • Derivazione: B post-CG(CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10, IgM+). • Citologia (medie dimensioni, citoplasma: basofilo vacuolato, nucleo: nucleoli multipli) • alterazione citogenetica t(2; 8); t(8; 14); t(8; 22). • deregolazione di c-Myc • i linfociti tumorali proliferano in maniera incontrollata. • Comportamento clinico aggressivo. • Sensibile alla chemioterapia(fino all’80% di guarigione nel bambino).

  36. Linfoma di Burkitt endemico EBER +

  37. Linfoma a Grandi Cellule B Diffuso - Epidemiologia • Costituisce circa il 30-40% dei Linfomi (il più frequente dei L. aggressivi). • Età mediana: 60-70 aa, ma possibile a tutte le età; • M>F • Incidenza in incremento • Stadio I-II: 54%; Stadio III-IV: 46%; fino al 40% con coinvolgimento extranodale; raro coinvolgimento del midollo osseo. • Eziologia: EBV? HIV?

  38. Linfoma LGCBD - Presentazione clinica • Linfoadenomegalie • singole • Dimensioni bulky • Sintomatiche • Sintomi sistemici • frequenti • Di recente insorgenza • Segni di scompenso midollare • infrequenti • di entità importante

  39. Linfoma LGCBD – diagnosibiopsia linfonodale grandi cellule neoplastiche con un singolo evidente nucleolo centrale e abbondante citoplasma colorato confusamente

  40. Linfomi non-Hodgkin - TERAPIA • Watchful Waiting (WW) • Radioterapia convenzionale • Chemioterapia convenzionale: • Chlorambucil • CVP • MEV • CHOP/CNOP • FND • FCM • Immunochemioterapia: R-CHOP, R-CVP, R-FND • Radioimmunoterapia (Zevalin) • Immunoterapia (Vaccini)

  41. Approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi (1) • Necessita il paziente di una terapia? • Il paziente ha una malattia con prognosi particolarmente sfavorevole? • La terapia deve mirare alla guarigione o solo al controllo della malattia?

  42. Approccio terapeutico al paziente con linfoma di nuova diagnosi (2) 4. Il paziente è candidato ad una terapia aggressiva? 5. Il paziente è candidato ad entrare in un “trial” terapeutico? 6. Il paziente è candidato ad un trapianto di cellule staminali emopoietiche? In caso affermativo, autologo o allogenico?

  43. Fattori che influenzano la scelta terapeutica nei linfomi • Diagnosi istologica (basso vs alto grado) • Andamento clinico (indolente vs aggressivo) • Età; • “Performance status”; • Presenza/assenza di sintomi clinici; • Sede della malattia; • Fattori prognostici; • “Quantità” di malattia.

  44. CVP/CHOP Interferoni 2-CDA Pentostatina Anticorpi Diagnosi Fludarabina Vaccini Indolenti “Wait and see”

  45. Linfoma follicolare- Prognosi e Fattori di rischio - Grado istologico (WHO) : - grado 1: 0 - 5 CB x CFI - grado 2: 6 - 15 CB x CFI - grado 3: >15 CB x CFI FLIPI: • età >60 anni • stadio Ann Arbor III-IV • aumento di LDH • Hb<12 g/dl • stazioni linfonodali coinvolte >4

  46. Linfoma follicolare- Prognosi e Fattori di rischio - FLIPI: five-parameter model • Age 60 years • Haemoglobin ≤ 12g/dL • Serum LDH level > ULN • Ann Arbor stage III–IV • Number of nodal sites involved  5 Solal-Celigny et al. Blood 2004

  47. Linfoma follicolare- Prognosi e Fattori di rischio - The Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

  48. Terapia del linfoma indolente

  49. Protocolli di III linea R-CHOP/ R- MACOP-B Radioterapia Terapie di salvataggio Immuno-terapia Diagnosi TM autologo TM allogenico Aggressivi HDS

  50. Linfoma aggressivo The International Prognostic Index (1)

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