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DEFINIZIONE

IMMUNOFARMACOLOGIA. DEFINIZIONE BRANCA DELLA FARMACOLOGIA CHE STUDIA I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA IMMUNITARIO INIBENDO (F. IMMUNOSOPPRESSORI) O STIMOLANDO (F. IMMUNOSTIMOLANTI) LA SUA ATTIVITA’ CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA IMMUNITARIO A) FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI

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Presentation Transcript

  1. IMMUNOFARMACOLOGIA • DEFINIZIONE • BRANCA DELLA FARMACOLOGIA CHE STUDIA I FARMACI CHE AGISCONO SUL SISTEMA IMMUNITARIO INIBENDO (F. IMMUNOSOPPRESSORI) O STIMOLANDO (F. IMMUNOSTIMOLANTI) LA SUA ATTIVITA’ • CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ATTIVI SUL SISTEMA IMMUNITARIO • A) FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI • BLOCCANTI SELETTIVI DELLA PROLIFERAZIONE DEI LINFOCITI T • CICLOSPORINA- TACROLIMUS- SIROLIMUS- MICOFENOLATO MOFETIL - ANTICORPI • GLUCOCORTICOIDI • CITOTOSSICI (METOTREXATE, AZATIOPRINA, CICLOFOSFAMIDE) • FTY 720 • B) FARMACI TOLLEROGENI • C) FARMACI IMMUNOSTIMOLANTI • BACILLO DI CALMETTE-GUERIN • LEVAMISOLO • CITOCHINE (INTERFERON ALFA, INTERLEUCHINA-2) • TALIDOMIDE

  2. GLUCOCORTICOIDI CITOTOSSICI ANTI-CD3, ANTI-TM FTY720 GLUCOCORTICOIDI IMMUNOGLOBULINE CICLOSPORINA TACROLIMUS MICOFENOLATO MOFETIL SIROLIMUS ANTI-CD25 GLUCOCORTICOIDI CITOTOSSICI CD3 SITI D’AZIONE DEI FARMACI IMMUNOSOPPRESSORI  CELLULE T CITOTOSSICHE CD8 Ag IL-2  CD4 ATT. CPA CD4 IL-1 MHC-II B PLASMACELLULE CITOCHINE

  3. CICLOSPORINA A E’IL PIU’ IMMEDIATO CASO DI RIGETTO CHE ABBIA MAI VISTO!! TACROLIMUS

  4. CPA IL-1 R CD3 Ca2+/CaM CALCINEURINA A Ca2+/CaM SMI II P P + + Ca2+i CICLOFILLINA + FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA NUCLEO GM-CSFIL-2IL3IL4TNF-αIFN-γ INDUZIONE GENICA MECCANISMI MOLECOLARI COINVOLTI NEL’ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI CD4 IN SEGUITO ALL’INTERAZIONE CON LE CELLULE PRESENTANTI L’ANTIGENE CPA = cellula presentante l’antigeneSMI = sistema maggiore di istocompatibilitàA = antigene processatoCaM = calmodulinaFNCTA = fattore nucleare delle cellule T attivate CD4 CITOPLASMA

  5. CPA IL-1 R CD3 + Ca2+/CaM CALCINEURINA A Ca2+/CaM SMI II P P + + Ca2+i CICLOFILLINA CICLOFILLINA CICLOS. A CICLOS. A CICLOS. A + FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA NUCLEO GM-CSFIL-2IL3IL4TNF-αIFN-γ INDUZIONE GENICA MECCANISMO D’AZIONE DELLA CICLOSPORINA - Inibizione calcineurina- Aumento TGF- CD4 CITOPLASMA

  6. CAPSULE GELATINOSE MICROEMULSIONI BIODISPONIBILITA’ VARIABILE BIODISPONIBILITA’ + COSTANTE [p] VARIABILI [p] + COSTANTI DIFFICOLTA’ DI GESTIONE DOMICILIARE DEL PAZIENTE MIGLIORE GESTIONE DOMICILIARE DEL PAZIENTE Pasto ad alto contenuto lipidico Curve di concentrazione plasmatiche di ciclosporina somministrata dopo un pasto ad alto o basso contenuto lipidico [P] (ng/ml) Pasto a basso contenuto lipidico TEMPO (ORE) CICLOSPORINA A: FARMACOCINETICA VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA ORALE

  7. DISTRIBUZIONE - Accumulo nei globuli rossi e nei linfociti- Passaggio barriera emato-encefalica INTESTINALE, EPATICO(CYP 3A4) CLEARANCE CLEARANCE - FENOBARBITALE, FENITOINA- RIFAMPICINA, NAFCILLINA - ERITROMICINA- KETOCONAZOLO- VERAPAMILE, NICARDIPINA- METILPREDNISOLONE- INDINAVIR- POMPELMO [P] [P] AUMENTODELLATOSSICITA’ RIGETTODELTRAPIANTO CICLOSPORINA A: FARMACOCINETICA METABOLISMO ELIMINAZIONE Biliare

  8. Costrizione arteriole afferenti glomerulari Ciclosporina Disfunzione circolo renale Vasocostrizione Aumento TGF- IPERTENSIONE NEFROTOSSICITA’ CICLOSPORINA A: EFFETTI INDESIDERATI • Att. SRA- ET-1- Trombossano- PG ? Costrizione arteriole circolo sistemico ? ? - EPATOTOSSICITA’ - NEUROTOSSICITA’ - IRSUTISMO - IPERPLASIA GENGIVALE- IPERLIPIDEMIA- IPERURICEMIA - TOSSICITA’ GASTROINTESTINALE- PREDISPOSIZIONE A INFEZIONI E NEOPLASIE

  9. ASSOCIAZIONE CICLOSPORINA-GLUCOCORTICOIDI NELLA PREVENZIONE DEL RIGETTO DEI TRAPIANTI Solo se la terapia standard è inefficace!! SINDROME DI BECHET OCULARE UVEITE ENDOGENA PSORIASI DERMATITE ATOPICA SINDROME NEFROSICA ARTRITE REUMATOIDE CD8 CD8 CITOTOSSICI IL-2 CICLOSPORINA - CD4 IL-1 CPA - IL-1 IL-4 IL-5 IL-6 - PC GLUCOCORTICOIDI B PC CICLOSPORINA A: USI TERAPEUTICI In associazione con glucocorticoidi!! +azatioprina/micofenolato mofetil/sirolimus TRAPIANTI D’ORGANO

  10. FATTORI CHE GIUSTIFICANO IL MONITORAGGIO DEI LIVELLI PLASMATICI DELLA CICLOSPORINA A • ELEVATA VARIABILITA’ FARMACOCINETICA • POSSIBILITA’ DI INTERAZIONI FARMACOLOGICHE • POSSIBILITA’ DI DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA INIZIALE RIGETTO DEL TRAPIANTO E NEFROTOSSICITA’ DA CICLOSPORINA • VALUTAZIONE DELL’ ADERENZA ALLA TERAPIA • RIDUZIONE DEI DOSAGGI AL MINIMO IN CORSO DI TERAPIA DI MANTENIMENTO

  11. CPA IL-1 R CD3 + Ca2+/CaM CALCINEURINA A Ca2+/CaM SMI II P P + + Ca2+i FKBP-12 FKBP-12 TACROLIM TACROLIM TACROLIM + FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA FNCTA NUCLEO GM-CSFIL-2IL3IL4TNF-αIFN-γ INDUZIONE GENICA MECCANISMO D’AZIONE DEL TACROLIMUS - Inibizione calcineurina- Aumento TGF- CD4 CITOPLASMA

  12. TACROLIMUS • STESSO MECCANISMO D’AZIONE DELLA CICLOSPORINA • CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE SIMILI ALLA CICLOSPORINA • TOSSICITA’ SIMILE ALLA CICLOSPORINA • USI TERAPEUTICI UGUALI ALLA CICLOSPORINA

  13. mTOR = MAMMALLIAN TARGET OF RAPAMYCIN = RAPAMICINA FKBP = FK BINDING PROTEIN mTOR(i) mTOR (a) mTOR(i) mTOR (a) PROLIFERAZIONE CELLULARE BLOCCO PROLIFERAZIONE CELLULARE CPA CD4 CD4 CD4 IL-2 R R IL-2 + FKBP - R FKBP ciclo cellulare ciclo cellulare G1 S G1 S IL-2 + RAPAMICINA (SIROLIMUS): MECCANISMO D’AZIONE

  14. RAPAMICINA (SIROLIMUS) • FARMACOCINETICA • Scarsa biodisponibilità orale • Interazioni con pasti ricchi di grassi • Distribuzione all’interno delle cellule sanguigne • Metabolismo epatico (citocromo CYP3A4) • T/2 62: ore TOSSICITA’ • Aumento tossicità renale indotta da coclosporina/tacrolimus • Aumento colesterolo e trigliceridi • Anemia • Leucopenia • Trombocitopenia • Febbre • Disturbi gastro-intestinali- Predisposizione a infezioni e neoplasie USI TERAPEUTICI- Trapianti d’organo (in associazione/alternativa a ciclosporina e tacrolimus)- Prevenzione restenosi delle protesi vascolari (stent)- Trattamento neoplasie (in fase di studio)

  15. Arteria prima dello stent RAPAMICINA Fattori di crescita, proliferazione di leucociti Miociti vascolari Placca aterosclerotica Stent “medicato” con rapamicina a lento rilascio Arteria subito dopo lo stent Arteria nelle settimane successive lo stent Ispessimento dell’intimaproliferazione delle cellule muscolari lisce Deposizione di piastrine e fibrinogeno Arteria nei giorni successivi lo stent Arteria nei mesi successivi lo stent Restenosi Macrofagi Leucociti Citochine Arteria nei giorni successivi lo stent

  16. LinfocitiT e B LinfocitiT e B LinfocitiT e B LinfocitiT e B Maggior parte delle cellule Maggior parte delle cellule Maggior parte delle cellule Maggior parte delle cellule GlicinaCO2Gruppi aminiciFormile Catabolismo DNA Ipoxantina + ADENINAGUANINA Ac. micofenolico - MICOFENOLATOMOFETIL MICOFENOLATO MOFETIL: MECCANISMO D’AZIONE Sintesi “de novo” X X InosinaMonofosfatoDeidrogenasi SINTESI DNA X

  17. Micofenolatomofetil Via orale Via endovenosa X Ac. Micofenolico FEGATO Glucuronide ac. micofenolico Aciclovir, ganciclovir Tacrolimus AntiacidiColestiramina RENE - - ELIMINAZIONE MICOFENOLATO MOFETIL: FARMACOCINETICA, EFFETTI INDESIDERATI, USI TERAPEUTICI Azione farmacologica Circolo E-E EFFETTI INDESIDERATI - Disturbi gastro-intestinali - Leucopenia - Infezioni da citomegalovirus USI TERAPEUTICI - Prevenzione del rigetto dei trapianti

  18. ANTICORPI MONOCLONALI: CONSIDERAZIONI GENERALI COME AGISCONO?1) BLOCCO DELLA FUNZIONE DELL’ANTIGENE BERSAGLIO2)LISI DELLA CELLULA CHE ESPRIME L’ANTIGENE BERSAGLIO 3) TRASPORTO DI SOSTANZE ATTIVE A CELLULE CHE ESPRIMONO L’ANTIGENE BERSAGLIO CHE TIPO DI PROBLEMI POSSONO DARE?1) REAZIONI ALLERGICHE 2) SOPPRESSIONE DI FUNZIONI FISIOLOGICHE LEGATE AL LEGAME CON L’ANTIGENE BERSAGLIO 3) ATTIVAZIONE DI CELLULE BERSAGLIO CHE TIPO DI IMPIEGO POSSONO AVERE IN TERAPIA?1) PREVENZIONE E TERAPIA DEL RIGETTO DEI TRAPIANTI 2) MALATTIE AUTOIMMUNITARIE (ARTRITE REUMATOIDE E MORBO DI CROHN) 3) TERAPIA DEL CANCRO (LINFOMI NON-HODGKIN, CANCRO DELLA MAMMELLA 4) MALATTIE INFETTIVE (SEPSI, VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE) COME SI OTTENGONO?1) DA ANIMALI (TOPI) 2) PER SINTESI

  19. Coltura di cellule di mieloma Linfociti B di mieloma Fusione Immunizzazione con l’Ag selezionato Prelievo linfociti B da milza e linfonodi Selezione delle plasmacellule ibride (ibridomi) e loro clonaggio Colture di ibridomi, estrazione degli AC nonoclonali dal supernatante e loro purificazione Ibridomi che producono solo l’AC di intersse Congelamento per usi futuri Identificazione degli ibridomi che producono AC monoclonali diretti verso l’Ag usato per l’immunizzazione e loro riclonaggio Espansione Uso sperimentale PRODUZIONE DI ANTICORPI MONOCLONALI MURINI PROBLEMI CON GLI ANTICORPI MURINI- Il frammento Fc lega il complemento - Bassa emivita - Alta immunogenicità

  20. Regioni determinanti la complementarietà Catena pesante Catena leggera Fab Fc AC murino Chimera AC umanizzato murino umano TIPI DI ANTICORPI MONOCLONALI(IgG) VANTAGGI DEGLI ANTICORPI UMANIZZATI- Possibilità di costruire un frammento Fc “su misura” - Maggiore emivita - Ridotta immunogenicità

  21. CPA CD3 LINF. CD4NON ATTIVATO CPA CPA AC ANTI-CD3 CD3 CD3 LINF. CD4NON ATTIVATO LINF. CD4ATTIVATO ANTICORPI MONOCLONALI ANTI-CD3: MECCANISMO D’AZIONE

  22. FORMAZIONE ANTICORPI ATTIVAZIONE COMPLEMENTO INTERNALIZZAZIONE DEL CD3 CD3 LINFOCITA CD4 LISI CELLULARE RILASCIO CITOCHINE REAZIONE Ag- AC RIDISTRIBUZIONE - SINDROME DA RILASCIO DI CITOCHINE- REAZIONI ALLERGICHE- RIGETTO ALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA- RISCHIO INFEZIONI E NEOPLASIE- RIDUZIONE EFFICACIA NEL TEMPO ANTICORPI ANTI-CD3 MURINI: EFFETTI INDESIDERATI E USI TERAPEUTICI USI TERAPEUTICI- TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE

  23. FORMAZIONE ANTICORPI CD3 LINFOCITA CD4 REAZIONE Ag- AC ANTICORPI ANTI-CD3 UMANIZZATI: EFFETTI INDESIDERATI USI TERAPEUTICI- TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE - REAZIONI ALLERGICHE- RIGETTO ALLA SOSPENSIONE DELLA TERAPIA- RISCHIO INFEZIONI E NEOPLASIE

  24. ANTI-CD25 IL-2 R LINFOCITA T ATTIVATO BLOCCO REPLICAZIONE LINFOCITI T ANTICORPI ANTI CD25 (CHIMERICI) EFFETTI INDESIDERATI- REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’ USI TERAPEUTICI- PROFILASSI DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO

  25. ANTICORPI ANTITIMOCITI (POLICLONALI) Timociti umani Gamma globulina (AC antitimocita) CD2 CD3 CD4 CD8 CD1a CD18 CD25 CD44 CD45 LINFOCITA T EFFETTI INDESIDERATI- REAZIONI DA IPERSENSIBILITA’- INFEZIONI E NEOPLASIE CITOTOSSICITA’BLOCCO DELLA FUNZIONE LINFOCITARIA USI TERAPEUTICI- TRATTAMENTO DEL RIGETTO ACUTO DI TRAPIANTO RENALE- INDUZIONE DI IMMUNOSOPPRESSIONE

  26. Azatioprina 6-mercaptopurina metaboliti vari INIBIZIONE SINTESI “DE NOVO” DELLE PURINE INIBIZIONE SINTESI DI RNA E DNA MORTE CELLULARE IMMUNOSOPPRESSIONE TOSSICITA’ - PREVENZIONE DEL RIGETTO DI TRAPIANTO - Artrite reumatoide - Dermatomiosite - Anemia emolitica autoimmune - Colite ulcerativa e m. di Crohn MIELOTOSSICITA’ LEUCOPENIA TROMBOCITOPENIA ANEMIA EPATOTOSSICITA’ ALOPECIA PANCREATITE RISCHIO INFEZIONI RISCHIO NEOPLASIE DISTURBI G-I Allopurinolo metaboliti inattivi xantino-ossidasi IMMUNOSOPPRESSORI CITOTOSSICI: AZATIOPRINA

  27. Linfocita T FTY720: MECCANISMO D’AZIONE

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