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D 二聚体 (FDPs) 检测在排除 VTE 诊断中的价值

D 二聚体 (FDPs) 检测在排除 VTE 诊断中的价值. 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海血液学研究所 王鸿利 2007.5. D-D (FDPs) 的生成.

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D 二聚体 (FDPs) 检测在排除 VTE 诊断中的价值

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  1. D二聚体(FDPs)检测在排除VTE诊断中的价值 上海交通大学医学院附属瑞金医院 上海血液学研究所 王鸿利 2007.5

  2. D-D (FDPs)的生成 凝血系统的激活导致凝血酶生成，凝血酶结合于纤维蛋白原的中央结构域，释放纤维蛋白肽A(FPA)和纤维蛋白肽B(FPB)，生成纤维蛋白单体(FM)和多聚体;在活化FXIII的作用下，生成交联的纤维蛋白。纤溶酶降解纤维蛋白原(Fg)和纤维蛋白单体(FM)生成的峰产物称FgDPs;纤溶酶降解交联纤维蛋白，生成多种交联的纤维蛋白降解产物(FbDPs)，其中包括D-D和其它的片段。因此FDPs应包括FgDPs和FbDPs两组降解产物。

  3. D-二聚体生成示意图 内源凝血 外源凝血 FXIII 凝血酶 FXIIIa 纤维蛋白原 纤维蛋白的单体 交联的纤维蛋白 FPA、FPB 纤溶酶 纤维蛋白原降解产物 交联的纤维蛋白降解产物 (FgDPs) (FbDPs)

  4. 血液凝固的终产物:纤维蛋白凝块 Coagulation D E D Fibrinogen Thrombin Fibrin monomers |2FPA |2FPB Fibrin Polymer (soluble) XIIIa Fibrin clot (not soluble)

  5. 纤维蛋白溶解的终产物:D-Dimers Fibrinolysis Fibrin clot (not soluble) Plasmin E D-Dimer

  6. D-D的检测方法 D-D的检测方法有多种，主要是基于胶乳凝集原理的定性或半定量试验以及基于ELISA原理的定量测定，也有一些方法采用免疫浊度原理或免疫荧光原理。经典的胶乳法灵敏度低，而经典ELISA法操作费时，都不适合急诊使用。现在已经发展了数种快速的、可检测单份标本的高灵敏度检测方法，如VIDAS D-dimer检测等 。

  7. D-D的检测方法 两种快速D-D检测方法与经典检测方法的比较

  8. D-D的检测方法 对于用于排除诊断VTE的D-D检测方法而言，下列几个指标非常重要： ①敏感性：某试验检测阳性例数的比例，真阳性率； ②特异性：某试验检测阴性例数的比例，真阴性率； ③阴性预测值（NPV）：即当D-D水平低于临界值 或为阴性时，患者确实不患VTE的可能性； ④阳性预测值（PPV）：即当D-D水平高于临界 值或为阳性时，患者确实患有VTE的可能性。 其中D-D检测方法对VTE的敏感性和NPV是评价该方法至关重要的指标。

  9. （四）方法学的局限性 对于基于胶乳凝集原理的快速检测方法来讲,敏感度低是其最大的缺点，且由于其结果判断以阴性和阳性表示，无法通过降低临界值水平来提高敏感性。另外由于结果需肉眼观察，不可避免地存在不同观察者之间的差异。

  10. （四）方法学的局限性 D-D检测方法的四步评估包括： • 检测方法所用的技术； • 与标准诊断方法作全面比较，确定新方法的严格临界（采用Receiver Operating Characteristic Curre,ROC曲线分析）以及相应的对确诊VTE的敏感性和特异性； • “管理”实验，即D-D浓度低于临界值的患者，停服抗凝剂，随访三个月以观察其是否有迟后发病现象，由此判断新方法的真正诊断价值； • 比较新方法的价－效比。

  11. 1、 用于排除DVT ，而不是诊断DVT 2、 用于排除PTE ，而不是诊断PTE 3、在可疑VTE患者中的其它应用 （1）在无症状的高危患者中筛选DVT/PTE （2） 诊断复发VTE 4、在DIC诊断中的意义 5、溶血栓治疗的监测 D-D检测的临床应用

  12. 静脉血栓栓塞发病率 • 深静脉血栓(DVT) -西方国家发病率(Van Beek)=1‰ • 肺栓塞(PE) -西方国家发病率(Van Beek)=0.5‰ • 美国心脏协会 -静脉血栓栓塞 -每年二十万人死与静脉血栓栓塞

  13. VTE的危险因素(预测可能性因素)

  14. VTE的危险因素(预测可能性因素)

  15. VTE的危险因素(预测可能性因素)

  16. D-D检测用于排除DVT

  17. DVT主要影像检查

  18. 各种手术与VTE的发生率（表-1）

  19. 各种手术与VTE的发生率（表-2）

  20. DVT的诊断程序 Wells评分标准判断DVT临床可能性 低/中 高 VidasD-D测定 CUS 阴性 阳性 无DVT 有DVT 不治疗 CUS 静脉造影 治疗 无DVT 有DVT 不治疗 治疗 可疑DVT的诊断程序 注:CUS,加压超声显像;DVT,深静脉血栓

  21. D-D检测用于排除PTE PTE的临床症状和体征 症状 体征 呼吸困难及气促 80 ~ 90% 气促 70% 胸痛 40 ~ 70% 心动过速 30 ~ 40% 晕厥 11 ~ 20% 紫癜 11 ~ 16% 咯血 11 ~ 30% 发热 43% 咳嗽 20 ~ 37% 颈静脉充盈 12% 心悸 10 ~ 18% 胸腔积液 24 ~ 30% PO2上升/分裂 23% 细湿罗音 18 ~ 51%

  22. PTE的主要影像检查 敏感性（%） 特异性（%） 核素肺通气/灌注扫描 92 87 螺旋CT/电子束CT造影 53 ~ 89 78 ~ 100 肺动脉造影 98 95 ~ 98

  23. 可疑PTE Wells(2000)评分标准（简化） 有DVT临床症状和体征（有水肿和疼痛） 3 与其他疾病相比，PTE的可能性更大 3 固定/制动，卧床连续≥3天或4周内曾行手术 1.5 曾有DVT/PTE史 1.5 心率>100次/min 1.5 咯血 1 癌症活动期（正在治疗/6个月前治疗） 1 注：0 ~ 2分：预测可能性低；发病率4% 3 ~ 6分：预测可能性中度；发病率21% > 6分：预测可能性高；发病率67%

  24. PTE临床可能性判定 中/低度 高度 Vidas D-D测定 CUS 阴性 阳性 无DVT DVT 不治疗 CUS 螺旋CT 治疗 无DVT DVT 无PE PE 螺旋CT 治疗 V/Q扫描 治疗 或血管 无PE PE 造影 不治疗 治疗 可疑PTE的诊断程序 注：CUS加压超声显像；V/Q通气灌注扫描

  25. D-dimers作为排除静脉血栓栓塞的诊断方案 • D-二聚体定量分析有两个主要方案共同诊断静脉血栓栓塞: • 第一方案: D-dimers作为独立诊断实验 • 第二方案: D-dimers与临床预评估结合应用

  26. 第一方案: D-dimers作为独立诊断实验 D-dimers<0.5ug/ml 排除血栓症 D-dimers>0.5ug/ml 进一步检查 临床 辅助检查 无血栓症 血栓症 不需治疗 血栓 临床验证的方法可用于深静脉血栓和肺栓塞的排除 （n>5000,NPV>95%）

  27. 第二方案: D-dimers与临床预评估结合使用 经验证可用于排除深静脉血栓/肺栓塞（NPV~99%） Bucek RA.,thrombosis research;2002 Palud L.,Archives des maladies du coeur et des vaisseaux;2004 Ghanima W.,Journal of Thrombosis and Haemostasis;2005 Ghanima W.et at.-British Journal of haematology.2006

  28. D-Dimers 与 弥散性血管内凝血（DIC）

  29. DIC • 第一步:异常激活凝血过程 • 败血症,… • 释放内毒素 • 释放促凝血酶原激酶样物质(TF) • 生成大量的凝血酶 • 第二步:消耗凝血因子,抑制物,血小板 • 生成大量的纤溶酶(有益的) • 溶解微血栓(FDPs/D-Di) • 在此状态下,纤溶酶破坏凝血因子 形成弥散性微血栓(器官衰竭) 出血

  30. DIC的诊断 • 广泛出血 • 循环衰竭 • MODS • 微血管性溶血

  31. 如何诊断DIC • 筛选实验:不特异,不敏感 • 血小板:减少 • 90%病例 • 70%病例PT不正常 • 50%病例APTT不正常 • FIB:<50%病例降低 • TT:急性DIC时延长,慢性DIC时正常并与病情不相关

  32. 表1 显性和非显性DIC的积分诊断标准

  33. 注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2注:SFMC可溶性纤维蛋白单体复合物;TAFI凝血酶激活的纤溶抑制物;F1+2凝血酶原片段1+2

  34. D-D检测可疑VTE的评价（1） VTE患者对D-D检测具高度敏感性(82%~100%)，但特异性不高(32%~52%)，故不能单凭D-D水平升高来诊断VTE。 然而，D-D水平正常或低于预设定的截断范围(ELISA法 500µg/L)，患VTE的可能性极小， D-D检测的价值就在于其有高度阴性预测值 (NPV)，可安全排除VTE的存在。

  35. D-D检测可疑VET的评价（2）

  36. D-D检测可疑VTE的评价（3） VTE 作者(年份) 例数 NPV(%) 特异性(%) DVT Palareti G(2003) 106 100 52.5 PTE Kabrhel C(2003) 140 100 35 PTE Kruip M(2002) 234 99 52 PTE Dunnk L(2002) 1106 99.6 52 PTE Funfsinn N(2001) 965 100 38 DVT及PTE Jolicoeur M(2002) 782 99.7 44.4 DVT及PTE deMoerloose P(2001) 918 100 33 DVT及PTE Perrier A(1999) 234 99 51 VTE (1999~2003) 4485 99~100 33~52.5

  37. D-D检测可疑VTE的评价（4） 国内吴俊等（2005）报道：以临床评分（PCP）、ELISA法测D-D水平、螺旋CT和下肢加压超声显像（CUS）诊断40例PTE。 D-D检测的cut-off值定为500g/L时： D-D值< 500g/L 时，排除PTE的可能性为92.8% D-D值>500g/L 时，诊断PTE的可能性为39.5% 因此，D-D值对排除PTE有重要价值，且对危险度低者更有价值。

  38. D-D检测可疑VTE的评价（5） D-D检测与 VTE临床评分结合应用更具合理性。它对排除中度/低度可能性(危险性)的 VTE更有价值，而对高度可能性(危险性)的 VTE 意义较小。

  39. D-D检测可疑VTE的评价（6） ELISA法检测D-D阴性患者(假阴性)，仍有极少数患者(<2%)伴静脉血栓，其原因： 1.血栓体积很小/远端小血栓 2.放射线/超声检查出现假阳性 3.临床表现与标本采集时间相隔太长 4.纤溶活性降低

  40. D-D检测可疑VTE的评价（7） • D-D检测阳性患者不一定就有VTE。 • 因为D-D对 VTE不具有特异性和阳性预测值(PPV);而有高度敏感性和阴性预测值(NPV)。 • D-D(+)见于老年、孕妇、癌症、DIC、肝病、感染、炎症、创伤、手术、溶栓治疗、冠心病等。

  41. D-D检测可疑VTE的评价（8） D-D检测排除复发VTE: 区分复发VTE与既往VTE非常困难。大部分急性DVT后于3个月内D-D浓度恢复正常。由此可见，当怀疑复发VTE时，若D-D正常，可排除复发VTE的可能性。

  42. D-D检测可疑VTE的评价（9） D-D检测排除妊娠VTE： 随着妊娠期的发展，孕妇的D-D值随之逐渐升高，可高至基础值的3 ~ 4倍。若妊娠期发生VTE,即可干扰D-D排除VTE的有效性。若D-D结果阴性，仍有排除VTE的价值

  43. D-D检测可疑VTE的评价（10） D-D检测对抗凝治疗的监测： 抗凝治疗过程中（3 ~ 6个月），D-D值逐渐减低。若停用抗凝剂，D-D值水平正常则对复发VTE有较高的阴性预测值（NPV)，所以D-D检测对监测抗凝治疗有指导意义。

  44. 诊断DIC试验的评价

  45. 诊断DIC试验的评价 国内标准:*<100;ΔAPTT延长>10s; Δ Δ<60%;SC;破碎红细胞

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