PCOS’ta OHSS’yi Önlemeye Yönelik Ovulasyon İndüksiyonu Stratejileri

1. PCOS’ta OHSS’yi Önlemeye Yönelik Ovulasyon İndüksiyonu Stratejileri Prof Dr Murat Celiloğlu 2.Güncel Üreme Endokrinolojisi, Yardımcı Üreme Teknikleri Kongresi ve 1.Üreme Tıbbı Derneği Kongresi 17-20 Nisan 2008 Çeşme İzmir

2. Ovarian hiperstimulasyon sendromu (OHSS), aşırı ovarian stimulasyon nedeni ile oluşan, iatrojenik ve yaşamı tehtid eden bir tablodur İntra-vaskuler kompartmanın üçüncü boşluğa kayması, masif büyümüş overler, hemokonsantrasyon ile karakterizedir

3. İNSİDANS Genel IVF populasyonunda %0.5-4 PCOS vakalarında orta-şiddetli OHSS %10.5 PCO vakalarında OHSS odssratio 6.8 (CI: 4.9-9.6) Chen et al,2003 Leman et al,2005 Tummon et al,2005

4. Risk Altındaki PCOS Vakaları Genç yaş OHSS öyküsü ↓BMI E2 seviyeleri (>3000 pg/mL) >20 folikül –hCG uygulama anında Orta boy follikül (<18mm) dominansı >20 oosit toplanması hCG kullanılması

5. Aşırı Cevabın Prediksiyonu E2 seviyeleri Folikül sayısı EFORT CCCT Inhibin-B AMH

6. OHSS’in Primer Prevensiyonu Öykü, muayene ve USG’den OHSS prediksiyonu PCOS’da laparoskopik ovarian drilling PCOS’te metformin Low dose gonadotropins GnRH antagonist protokolleri Ovulasyonu tetiklemek için recombinant LH Ovulasyonu tetiklemek için GnRH agonisti IVM Tek embriyo transferi

7. OHSS’in Sekonder Prevensiyonu hCG iptali±GnRH-a/GnRH antagonistine devam Coasting Ovulasyonu tetiklemek için GnRH-a kullanımı Folikülleraspirasyon Düşük doz gonadotropin ve ovariandrilling Embriyoların kriopreservasyonu Spontansiklutasellektif oosit toplanması Oosit toplama esnasında albumin uygulanması Luteal faz desteğinde P kullanılması

8. OK/Gn-RHaLowDoseGonadotropin Protokolü Agressifpitüiterdesensitizasyon Tonik LH seviyelerini süprese eder FSH’a yanıt hassasiyetini azaltır 5-7 gün OK ve GnRHa ‘’overlapping’’ Step-down Luteal faz desteği P Damario et al, 1997, Hum Reprod

9. Damario et al,1997, Fertil Steril

10. Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRHAgonistleri GnRH antagonistlerinin kullanıma girmesi ile IVF’te GnRH analoglarıyla ovulasyonu tetiklemek mümkün olmuştur 8 vakada (triptorelin 0.2 mg) %83 MII oosit OHSS yok Lewit,1996,Hum Reprod De Jong,2001 J Asissist Reprod Genet Itskovitz-Eldor et al,2000, Hum Reprod

11. Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRHAgonistleri hCG ile karşılaştırıldığında toplanan oosit sayısı, MII oosit oranları, fertilizasyon oranları, embryo kalitesi benzer, OHSS bildirilmiyor Çalışmalar küçük, OHSS için tasarlanmış değil Gebelik oranları düşük, düşük oranları yüksek Luteal faz desteği önemli Fauser et al,2002,J Clin Endocrinol Metab Humaidan et al,2005, Hum Reprod Kolibianakis,2005 Hum Reprod

12. Endojen LH Surge’ni Tetiklemek İçin GnRHAgonistleri Babayof et al,2006, Hum Reprod

13. Metformin ve Diğer İnsülin Sensitizer’ları Doronzo, 2004,Eur J Clin Invest VEGF’ün OHSS patogenezindeki kilit rolü bilinmektedir İnsülin VEGF expresyonu ve salınımını artırmaktadır

14. Metformin ve Diğer İnsülin Sensitizer’ları Tang et al,2006,Hum Reprod 94 vaka 101 IVF siklusu GnRH step up protokolü Metformin vs plasebo: Total FSH dozu, ortalama oosit sayısı,fertilizasyon aranlarında fark yok Klinik gebelik (%38.5 vs %16.3 ) OHSS (OR 0.15, CI 0.03-0.76)

15. Costello,2006,Hum Reprod Metformin IVF vakalarında OHSS insidansını azaltmaktadır (5 RC çalışma 426 vaka sistematik rev) (OR 0.21 %95 CI 0.11-0.41)

16. Laparoscopic Ovarian Surgery (LOS) Endikasyonları: CC rezistans anovulatuar PCOS Persistan LH hipersekresyonu Sosyal endikasyon LOS OHSS riski olmadan unifoliküler gelişim için alternatif bir tedavidir OHSS’ yi önleme konusunda IVF sikluslarında rutin kullanımı için data yetersiz Farquar,2004,Clin Obstet Gynecol Mathur et al,2007,Hum Fertility

17. Coasting İlk uygulama non-IVF sikluslarında (Rabinovici et al,1987) PCO vakalarında (Urman et al,1993) IVF vakalarında (Sher et al,1993)

18. Coasting Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004 Coasting sonucu küçük foliküllerde granulosa hücrelerinde apoptoz oranı artar, VEGF salınımı ve gen aktivasyonu azalır

19. Coasting Garcia-Velasco et al,Hum Reprod,2004 Matürfolikülleregzojengonadotropin olmadan birkaç gün daha büyümeye devam ederler, ancak küçük foliküllerapoptosis/nekroza giderler Başlangıç günü E2 seviyesinden çok önde giden folikülün boyutuna bağlı

20. Coasting Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005 Önde giden folikül 16mm’ye ulaşınca gonadotropin stoplanır ve hCG için E2 seviyelerinin 3000 pg/ml’nin altına düşmesi beklenir (FSH ≤5IU/ml) Süresi 2-9 gün arasında değişir OHSS insidansı tüm sikluslar için %0.13 riskli vakalarda %1.3

21. Aboulghar et al, Hum Reprod ,2005

22. Coasting Aboulghar et al, Reprod Biomed Online,2007

23. IV Albumin Uygulaması Aboulghar et al,2002 İlk kez 1993’te Asch ve ark.ı tarafından tanımlandı Cochrane meta-analizi 5 kontrollü çalışma, 378 vaka, şiddetli OHSS (OR 0.28, %95 CI 0.11-0.73) RC çalışmada 976 vaka 40 g albumin vs no treatement: iki grup arasında orta ve şiddetli OHSS arsında fark yok Bellver et al,2003, Hum Reprod

24. IV Albumin Uygulaması Mathur, 2007,Hum Fertility Albuminin yan etkileri ve maliyeti OHSS’i engellemek amacı ile rutin kullanımı için kanıt yetersiz

25. Total Embryo Cryopreservation (TEC) Ferraretti 1999,Hum Reprod D'Angelo Cochrane Database Syst Rev. 2007 Fresh ET’i yapmamak ‘’geç OHSS’’ riskini azaltacaktır Tüm embriyoların elektif cryopreservationu vs fresh embryo transferi: OHSS (0/58 vs 4/67, NS) Cryopreservasyonun intra-venous albumine üstünlüğünü gösteren yeterli kanıt yok

26. Total Embryo Cryopreservation (TEC) TEC+GnRH agonisti Embryoların elektif cryopreservationu (n = 68) vs ilave GnRH agonist uygulamasına devam (1 hafta) (n = 70) Şiddetli OHSS %10 vs %0 Endo,2002,Hum Reprod

27. Total Embryo Cryopreservation (TEC) TEC+RAS inhibisyonu(dual renin-angiotensinblokajtx) 4 vaka; serum E2 ≥8000 pg/ml; ACEI (alacepril)ve ARB (candesartan) 8 gün; embryolar donduruldu: OHSS izlenmedi 10 vaka; ortalama serum E2=9401 pg/ml; ACEI (enalapril)ve ARB (candesartan) 8 gün; embryolar donduruldu: 2 vakada şiddetli OHSS %80 klinik gebelik, %40 canlı doğum • Ando,2003, Hum Reprod Ata,2008,Fertil Steril

28. Oositlerin In Vitro Maturasyonu IVM Trounson et al, 1994,Fertil Steril PCOS’li vakada spontan siklusta elde edilen oositten ilk canlı doğum,1994’te Superovulasyon yok, OHSS riski yok

29. IVM • Progesteron çekilme kanaması • 10-13 cü gün oosit toplanması • Invitro kültür ortamı (TCM-199, vb), 24-48h • ICSI • Endometriumun hazırlanması • Modifikasyonlar: • hCG 10.000 U 36 h önce • FSH

30. IVM Lin et al,2003,Hum Reprod Cha et al,2005,Fertil Steril Child et al,2002,Obstet Gynecol Fertilizasyon oranları %70-90 Gebelik oranları %21.9-38.5 Canlı doğum oranları %12.8-15.9

31. Cha et al,2005,Fertil Steril Li et al,2006,Fertil Steril Konjenital malformasyon riski (%0-7.9) Abortus riski (%36.8) Artmış spindle (%43.7 vs %13.6) ve kromozom anomalisi (%33.3 vs %9.1) oranlarında artma

32. ÖZET OHSS iatrojenik bir problemdir Prediktif yöntemler güvenilir olmayabilir Düşük FSH başlama dozu Minimal hCG dozu Protokole metformin ilavesi Luteal fazda hCG’den kaçınmak Coasting, tüm embriyoların krioprezervasyonu OHSS’i önlemede etkin yöntemlerdir

33. t DİkkatİnİzİçİnTEŞEKKuR EDERİM