Enfoque terapeutico en artritis reumatoide
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enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide. Edwin Antonio Jáuregui Cuartas Medicina Interna- Reumatologia Fellow AR y EAS Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS. Citoquinas implicadas. Pro-Inflamatorias. IL-3 IFN-B, TGF.

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Presentation Transcript


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

enfoque terapeutico en Artritis Reumatoide

Edwin Antonio Jáuregui Cuartas

Medicina Interna-Reumatologia

Fellow AR y EAS

Estudiante Maestría Epidemiologia Clínica PUJ

Director Científico Riesgo de Fractura S.A-CAYRE IPS


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Citoquinasimplicadas

Pro-Inflamatorias

IL-3

IFN-B, TGF

IL-4 IL-10

IL-11 IL-13

Agentes terapeuticosposibles

IL-1 TNF-a

GM-CSF IFN-g

IL-6. IL-8

IL-15 IL-18

Anti-inflamatorias

Enfermedades-autoinmunes

Arend WP. Physiology of cytokine pathways in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2001; 45:101-106.


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Patogénesis en Artritis Reumatoide


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Factor de necrosis tumoral TNF-α

Citocinas proinflamatorias

y quemokinas

(IL-1, IL-6, IL-8)

 Inflamación

 Infiltración Cel.

Células T

Macrofagos

 Moléculas de Adhesión

Endotelio

 Angiogenesis

Factor de Crecimiento

Endotelio Vascular (VEGF)

TNF

Hiperqueratosis

Diferenciación aberrante

Proliferación Queratinocitos

 Expresión keratin-16

Epidermis

Degradación de cartílago articular

 Sintesis

Metaloproteinasas

Sinoviocitos


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Evolución de la artritis reumatoide

Articulación normal de la rodilla

Hueso

Artritisreumatoideatemprana

Cartílago

Neutrófilos

Cápsula

Membranal

sinovial

Membrana sinovial

hiperplásica

Sinoviocitos

Formación de capilares

Artritis reumatoidea establecida

Sinoviocito

hipertrófico

Linfocitos B

Linfocitos T

Neutrófilos

Célula plasmática

Vellosidades

sinoviales

Angiogénesis

extensa

Pannus

Hueso erosionado


Objetivos del tratamiento

Objetivos del tratamiento

  • Prevenir o controlar daño articular

  • Prevenir perdida de función

  • Disminución del dolor

Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346


Tendencias actuales del tratamiento

Tendencias actuales del tratamiento

  • Ver al paciente lo más tempranamente posible

  • Iniciación temprana del tratamiento con DMARDs

  • Suprimir la inflamación

  • Identificar falta de respuesta

  • Identificar candidatos al tratamiento con biológicos


Enfoque terap utico

Enfoque Terapéutico

  • Educación

  • No farmacológica

  • Rehabilitación, ortesis

  • Ejercicio

  • Terapia farmacológica

  • Cirugía

  • Terapia alternativa


Tratar vs evitar

Tratar Vs Evitar


Evitar

Evitar

Erosiones → Deformidad

Discapacidad


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Importancia del TratamientoAgresivo

Después de los primeros 2 años de iniciada la AR los pacientes pueden presentar daños radiológicos significativos

Inicio de la Enfermedad

Establecida

Etapa final

Oportunidad de Controlar la Enfermedad Activa


Factores de mal pron stico

Factores de mal pronóstico

  • Edad temprana al inicio

  • Alto titulo de FR

  • VSG elevada

  • Inflamación mayor 20 articulaciones

  • Compromiso extraarticular

  • AntiCCP elevada

Rheumatology (Oxford) 2000;39 Suppl 1:24-9


Tratamiento farmacol gico

Tratamiento farmacológico

AINES

  • Generalmente usados (no solos)

  • No alteran el curso de la enfermedad

  • No previenen la destrucción articular

  • Elección: Eficacia

    Seguridad

    Conveniencia

    Costo


Corticoides

CORTICOIDES

  • Bajas dosis altamente efectivas

  • Enlentecen la progresión?

  • Tener en cuenta efectos adversos

  • Recibir calcio 1500mgdía y vitamina D 400/800UI/día, considerar bifosfonatos

  • Aplicación local, segura y efectiva

  • Considerar otras causas de recaída

  • No inyectar misma articulación más de 1 vez c/ 3 meses


Dmards o farme

DMARDs o FARME

  • Todos los pacientes con AR son candidatos

  • La iniciación de la terapia DMARD no debería retardarse

    más de 3 meses para ningún paciente con un diagnóstico

    establecido

    FACTORES QUE INFLUENCIAN LA ELECCION

  • Eficacia

  • Conveniencia administración

  • Monitoreo

  • Costo y monitoreo de medicación

  • Tiempo/beneficio

  • Frecuencia y reacciones adversas serias

Mujer edad fértil Anticoncepción eficaz


Respuesta a los dmard

Respuesta a los DMARD

Respuesta a los DMARD

  • Puede ser variable – depende de muchos factores

  • Solo alrededor del 50% de los pacientes responden a un DMARD tradicional

  • La respuesta es una variable continúa

No respondedores

(el medicamento se suspende y se cambia x otro – se ensayan hasta 3 DMARDS)

Respondedores (el D.M.A.R.D. original se continúa)

Respuesta parcial

(se agrega un 2o o 3r D.M.A.R.D. o esteroides orales)

Pinals. ArthrRheum 1981; 24: 1308


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

DMARDS Vs biológicos

El eje principal para el tratamiento de la AR hasta la década de los 90s fueron los D.M.A.R.D.

Actualmente la terapia biológica se utiliza especialmente para bloquear los mediadores inflamatorios

  • Enlentecimiento progresión radiológica

  • Disminución actividad de la enfermedad

Guías ACR recomiendan uso de Terapia Biológica después de fracaso

con hasta 3 DMARDssolos o en combinación incluyendo el MTX


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

Adalimumab

Artritis reumatoide -1998

ARJ – 2000

A. psoriásica – 2004

Espondilitis anquilosante - 2003

Enfermedad de Crohn – 1998

Artritis reumatoide – 1999

A.Psoriásica2004

Espondilitis Anquilosante2002

Psoriasis 2005

Artritis reumatoide – 2002

Artritis Psoriásica 2006

Espondilitis Anquilosante 2005

Enfermedad de Crohn 2008

INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL α


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

INFLIXIMAB

  • Ac monoclonal quimerico 75% / 25%

  • No se une linfotoxina

  • Unión con forma transmembrana  lisis monocitos

  • Bolos 0 – 2 – 6 semanas,

    luego cada 6-8 semanas

    3 – 5 mk/kg

  • Vida media 8-10 dias

Gardam,LancetInfectDis 2003;3 p148–155

Bresnihan: RheumDisClin North Am, Vol 29 Feb 2003


Enfoque terapeutico en artritis reumatoide

  • ETANERCEPT

  • Proteina de fusión.

     Ligando de la porción extracelular de TNF p75

     Fracción Fc de la IgG1

  • Unión (+) con linfotoxina

  • Dosis: 50 mg SC. Semanal

  • Vida media: 48-72 horas

Gardam,LancetInfectDis 2003;3 p148–155

Bresnihan: RheumDisClin North Am, Vol 29 Feb 2003


Adalimumab dise o de estudios

AdalimumabDiseño de Estudios

Adalimumab

Adalimumab

Adalimumab


Anakinra il1ra

Anakinra – IL1ra

  • Antagonista del receptor de la IL1

  • Varios estudios demuestran eficacia en AR, predominantemente disminución progresión radiológica y erosiones

  • Aprobado en USA para tto de la AR

  • Dosis 1-2mg/kg SC

  • Puede combinarse con ETNCP, pero aumenta riesgo infecciones secundarias

  • Opción después de falla a mas de 2 anti-TNFα


Rituximab

Rituximab

  • Anticuerpomonoclonal anti-CD20producidoporingenieríagenéticaquedepletaselectivamentelos linfocitos B CD20+

    Dosis 1 gr IV cada 15 diascadaaño

(


Indicaciones rituximab

Indicaciones Rituximab

  • Ptes con DAS 28 de 3.2, FR (+), quienestienen mala rta o intolerancia a un adecuadocurso de inhibidoresTNF (A)

  • Ptes con inadecuadarta o intolerancia a más de 1 DMARD convencional, quienes no puedenrecibirinhibidores TNF (A)

  • No hay suficiente evidencia para recomendar rituximab para pacientes con AR FR (-); GLADAR, sin embargo recomienda que estos pacientes sean considerados para tto si ellos cumplen los criterios de falla (B)

E. R. Soriano et al.Rheumatology 2008; 1 - 3


Abatacept

Abatacept


Abatacept1

Abatacept

  • La Co-estimulación facilita la activación, proliferación, sobrevida y producción citocinas por la célula T

  • La molécula CTLA-4 se une a CD80/86 de la APC con mayor avidez que CD28

  • Se interrumpe de este modo la interacción neutralizando la activación de células T

  • Dosis: 10 mg/Kg/ dosis. 0, 15, 30 días y luego cada mes


Nuevos blancos en el tratamiento de la ar

Nuevos blancos en el tratamiento de la AR

  • Tocilizumab (anti R IL-6)

  • Imatinib (inhibidor de la tirosinkinasas)

  • Inhibidor de JAK3

  • Anti IL-1beta

  • Certolizumabpegol

  • Golimumab

  • Epratuzumab

  • Atacicept (TACI-Ig)

  • Denosumab

  • Inhibidor catepsina K

Voulgari PV. ExpertOpin. EmergingDrugs (2008) 13(1):175-196


Se ales de il 6 expresados a trav s de los receptores de membrana y soluble

IL-6

IL-6

Señales de IL-6 expresados a través de los receptores de membrana y soluble

sIL-6R

mIL-6R

gp130

gp130

Señalización de la Membrana

Trans-señalización


Tocilizumab liga mil 6r y sil 6r para inhibir la se alizaci n del il 6r

IL-6

Tocilizumab liga mIL-6R y sIL-6R parainhibir la señalización del IL-6R

sIL-6R

mIL-6R

gp130

gp130

Señalización de membrana

Trans-señalización


Puntos de inhibici n de las terapias de ar en el proceso inflamatorio

Neutrophil

Puntos de inhibición de las terapias de AR en el procesoinflamatorio

Antígenoen el sinovio

Predisposicióngenética

Célulapresentadora

de antígeno

Abatacept

Rituximab

Infliximab, etanercept, adalimumab,anakinra,tocilizumab

T Célula T

Célula B

Methotrexate, leflunomide, glucocorticoids, sulfasalazine

TNF-TNF-IL-1IL-6

Factor

Reumatoide

Macrofago

Daño

téjido

sinovial

Colagenasasmetaloproteinasas

NSAIDs, glucocorticoids, sulfasalazine

Adapted from Gaffo A, et al. Am J Health SystPharm 2006; 63:2451–2465.


Evaluaci n de mejor a

Evaluación de mejoría

  • 20% o mayor recuento articulaciones dolorosas e inflamadas

  • 20% o mas en 3 de los siguientes:

  • Evaluación global del paciente

  • Evaluación global del medico

  • Evaluación del dolor

  • Grado de discapacidad

  • Nivel de reactantes de fase aguda

Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1995;38:727–735.

Felson DT et al. Arthritis Rheum. 1998;41:1564–1570


Evaluaci n de mejor a1

Evaluación de mejoría

DAS 28

  • Recuento de articulaciones dolorosas

  • Recuento de articulaciones inflamadas

  • VSG y/o PCR

  • Evaluación global del paciente


Criterios de remisi n

Criterios de remisión

AUSENCIA

  • Dolor articular inflamatorio

  • Fatiga

  • Rigidez matinal

  • Sinovitis

  • Progresión daño radiológico

  • Elevación de VSG o PCR

Arthritis and Rheum, 2002;46,328-346


Criterios de remisi n1

Criterios de remisión

Si remisión completa no se logra, las metas son para controlar la actividad de la enfermedad:

  • Aliviando el dolor

  • Manteniendo la función

  • Mejorando calidad de vida

Albers JMC et al. Ann Rheum Dis. 2001;60:453–458.Grassi W et al. Eur J Radiol. 1998;27(supl 1):S18–S24


Ortesis

Ortesis


Rehabilitaci n

Rehabilitación


Tratamiento quir rgico

Tratamiento quirúrgico

  • Inaceptables niveles de dolor

  • Perdida arcos de movimiento

  • Limitación de la función

Estado funcional prequirúrgico importante


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