A. Bousquet-Mélou Mars 2014

1. Antibiothérapie des infections urinaires chez le chien et le chat A. Bousquet-Mélou Mars 2014 Mar-2014 1

2. Définition d’une infection du tractus urinaire ou ITU • ITU se définit comme la colonisation microbienne de l’urine ou d’un segment du TU à l’exception de l’urètre distal • Doit être distinguée d’une contamination lors du prélèvement Mar-2014 2

3. Les différentes ITU • ITU basse • cystite & urétrite • ITU haute • pyélonéphrite • Prostatite • Bactériurie asymptomatique (10% des chiens) • Ne sont pas des ITU sensu stricto • Pas d’antibiothérapie • ITU associées à la pose d’une sonde vésicale Mar-2014 3

4. ITU: données épidémiologiques Incidence: • 14% des consultations • 25% des affections du bas appareil urinaire sont des cystites bactériennes • 15% des chiens développent une ITU au cours de leur vie • Seconde pathologie infectieuse après les dermatites Mar-2014 4

5. Antibiothérapie:Eléments pour un choix rationnel de l’AB • Propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques • Exposition adéquate du pathogène • Absence d’effets secondaires • Notamment sur le rein (aminoglycosides) • Minimisation du risque d’antibiorésistance • Pathogènes ciblesSANTE de l’animal • Flores commensales: digestive, cutanée, oro-pharyngée SANTE humaine • Praticité • Coût Mar-2014 5

6. Antibiothérapie:Questions à se poser • Quel est l’agent étiologique? • Diagnostic bactériologique • Sensibilité du pathogène aux différents AB ABthérapie empirique (probabiliste) / semi-dirigée / dirigée Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacodynamiques (spectre d’activité) • Où se trouve localisé le pathogène responsable (biophase)? • Comment l’AB peut-il accéder à la biophase et y exposer le pathogène de façon appropriée (durée, concentrations) ? Sélection des AB sur leurs propriétés pharmacocinétiques Mar-2014 6

7. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique EBU coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme Mar-2014 7

8. Les agents étiologiques et leur sensibilité aux AB Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 8

9. Flore résidente du tractus urinaire • Le tractus urinaire est normalement stérile sauf à l’extrémité distale de l’urètre (G+ & G-) • L’urine est normalement stérile • Importance pour l’interprétation d’une culture urinaire en fonction des modalités de prélèvement • Présence d’une flore résidente dans la vagin, le prépuce (lactobacillus et Staphylococcus) • Rôle de flore de barrière • Contamination d’échantillons urinaires Mar-2014 9

10. Agents étiologiques des ITU • Germes opportunistes / infections ascendantes • Infections monobactériennes dans 70% des cas • Infections polybactériennes si infection associées à des anomalies du TU Mar-2014 10

11. Agents étiologiques des ITU Données épidémiologiques • Gram négatif:~ 66-75% • E. coli : 36-44% • Proteus mirabilis : 9-16% • Pseudomonas aeruginosa : 5% (20% certaines études) • Klebsiella : 3-8% • Enterobacter : 3% • Mycoplasmes • Gram positif:~ 25-33% • Staphylococcus : 12-16% • Streptococcus : 4-8% • Enterococcus: 3-11 % Mar-2014 11

12. Agents étiologiques des ITU Données épidémiologiques • Gram négatif:~ 65% • E. coli : 30-50% • Pseudomonas aeruginosa : 2-11% • Enterobacter : 3% • Klebsiella : 4% • Pasteurella • Gram positif:~ 35% • Staphylococcus : 10-19% • Streptococcus : 4% • Enterococcus : 11% Mar-2014 12

13. Données épidémiologiques prévalences http://www.resapath.anses.fr/  click Mar-2014 13

14. E. Coli : 52% Proteus: 13.6% Staph: 14-17% Attention au biais de recrutement Mar-2014 14

15. E. Coli : 52% Staph: 10-19% Enterococcus: 11% Attention au biais de recrutement Mar-2014 15

16. Données épidémiologiques sensibilités http://www.resapath.anses.fr/  click Mar-2014 16

17. E. coli Attention au biais de recrutement Mar-2014 17

18. Staphylococcus Attention au biais de recrutement Mar-2014 18

19. E. coli Mar-2014 19

20. Agents étiologiques des ITU associés aux calculs urinaires • Urine alcaline associée au développement de : • Staphylococcus (coques) • Proteus (bacilles) Mar-2014 20

21. Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 21

22. Les biophases des ITU • Une ITU nécessite un attachement du pathogène et une colonisation de la muqueuse vésicale • Biophases • Bactéries planctoniques (urines) et sessiles (urothelium) • Tissus profonds Mar-2014 22

23. Les biophases des ITU • ITU basses • Cystites & urétrites • Urines, urothelium • ITU hautes • Pyélonéphrites • Urines, urothelium • Tissus interstitiels, médullaire et corticale • Prostatites • Fluides prostatiques Mar-2014 23

24.  click Pour approfondir  Pour résumer diapo suivante Muqueuse urinaire & biophase des ITUs Mar-2014 24

25. Interplay between innate host defenses and UPEC within the bladder. The flow of urine in addition to a variety of host factors that can act as soluble receptor analogues for type 1 pili can impede contact between type 1-piliated UPEC and host superficial facet cells. If contact is established, FimH-receptor interactions can trigger the internalization of adherent bacteria into facet cells, in which UPEC can replicate to high levels. However, attachment and/or invasion can result in the activation of apoptotic pathways within facet cells, leading to the eventual exfoliation and clearance of infected host cells. The release of infected bladder cells in urine may facilitate the spread of UPEC strains in the environment. Initial interactions between type 1-piliated E. coli and urothelial cells can also result in the induction of pro-inflammatory cytokines, leading to the influx of PMNs into the urothelium. To avoid clearance by exfoliation, UPEC is able to escape from dying facet cells and can go on to infect surrounding and underlying epithelial cells. These bacteria may eventually be able to enter a niche within the urothelium in which they can persist (at subclinical levels) undetected by immunosurveillance mechanisms. Mar-2014 25

26. Conséquence de l’internalisation de certains E coli: Formation d’un réservoir à l’origine des rechutes • Certains E coli intracellulaires peuvent survivre en quiescence dans les couches profondes de la muqueuse • Persistance de l’infection même en présence d’urine rendue stérile par l’antibiothérapie • Explique les rechutes car ces bactéries ne semblent pas accessibles aux antibiotiques (facteurs PK et/ou PD) Mar-2014 26

27. Les concentrations pertinentes • Biophase niveau urine et urothelium superficiel • Concentrations urinaires • Biophase extracellulaire au niveau des tissus • Concentrations sanguines • Localisations intracellulaires • E. coli internalisées, quiescentes • ITU persistantes, récidivantes • Antibiotiques à pénétration intracellulaire Mar-2014 27

28. Comparaison concentrations urinaires et concentrations critiques de l’antibiogramme pour E coli Mar-2014 28

29. Les concentrations pertinentes Activité des antibiotiques dans les urines • Seules les fractions non-ionisées peuvent agir • La fraction NI est fonction du pH des urines • Activité diminuée par un pH acide • Aminoglycosides, quinolones • Activité diminuée par un pH alcalin • Ampi/Amox/Tetra/Nitrofurantoïne • Activité non influencée par le pH • Céfalexine, TMP Mar-2014 29

30. Les agents étiologiques des ITU Antibiothérapie probabiliste Les concentrations d’AB dans la biophase Les AB de première intention Mar-2014 30

31. Antibiotiques de première intention CYSTITES *sauf si beta-lactamases *sauf si Proteus Mar-2014 31

32. Risques liés aux céphalosporines Sélection de souches résistantes porteuses de BLSE Mar-2014 32

33. Antibiotiques de première intention Beta-lactamines • Pharmacocinétique • Peu lipophiles et acides faibles • Biodispo VO : Amox > Ampi • Prise en compte dans les doses: Dose Ampi > Dose Amox • MAIS la fration non absorbée exrece une pression de sélection sur la flore digestive • Ampi/Amox : activité diminuée par un pH urinaire alcalin • Volumes de distribution faibles • Conc < seuil thérap dans les fluides prostatiques • Temps de demi-vie courts (sauf cefovécine) • Fraction éliminée par sécrétion biliaire : impact flores digestive même après injectable Mar-2014 33

34. Antibiotiques de première intention Triméthoprime-sulfamide • Pharmacocinétique • Base et acides faibles, larges volumes de distribution • Pénètrent la prostate • Sulfamides inactifs en présence de pus Mar-2014 34

35. Antibiotiques de première intention Nitrofurantoïne • Activation donnant des composés intermédiaires responsables de l’activité • Pharmacocinétique • Elimination très rapide (t1/2=0.5 à 1h) • pas d’effet systémique : non utilisable si atteinte tissulaire ou risque de bactériémie (pyélonéphrite aiguë) • Activité diminuée par un pH urinaire alcalin Mar-2014 35

36. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique EBU coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme Mar-2014 36

37. Antibiothérapie semi-dirigée • Antibiothérapie avec connaissance de la nature du pathogène impliqué • En attendant les résultats de l’uroculture • Examen cytobactériologique des urines : bâtonnet ou cocci • pH urinaire • Permet une première sélection Mar-2014 37

38. Méthodes de collection des urines • Cystocentèse: méthode de choix • cathétérisation • 26% de positivité sur sujets normaux • Miction spontanée (au milieu) • Compression vésicale • 85% de positivité chez sujets normaux Mar-2014 38

39. Méthodes de collection des urines • Réfrigération dans les 15 minutes • Possibilité de garder les urines pendant 6 h réfrigérées Mar-2014 39

40. Interprétation d’un prélèvent urinaire en termes de CFU/mL selon la technique de prélèvement Mar-2014 40

41. Coloration de Gram Exemple Coque – Gram-positif Exemple Bacille – Gram-négatif Mar-2014 41

42. Antibiothérapie semi-dirigée Mar-2014 42

43. Gram positif • Antibiothérapie ciblée sur staphylocoques et streptocoques (enterocoques) • Antibiothérapie de première intention sur la base des sensibilités décrites (épidémiologie) Mar-2014 43

44. Gram positif CYSTITES *Résistants à Cefalexine, Cefovecine (Ceftiofur) Mar-2014 44

45. Gram négatif • Probabilité de succès plus incertaine car: • Enterobactéries : souches à sensibilités variables, E. coli, Klebsiella, Enterobacter • Espèces à sensibilité réduite : Pseudomonas, Mycoplasmes • Intérêt à l’identification du pathogène Mar-2014 45

46. Pathogènes minoritaires Mar-2014 46

47. Bilan antibiothérapies probabiliste et semi-dirigée CYSTITES • Amoxicilline (-acide clavulanique) ou Triméthoprime-sulfamide • Pour tous les pathogènes sauf Pseudomonas • Fluoroquinolones • Jamais en premier intention sauf Pseudomonas ou Mycoplasma PYELONEPHRITES • Triméthoprime-sulfamide ou Fluoroquinolones • Céphalosporines • Eviter en 1ère intention : impact flores digestives / BLSE • Aminoglycosides • Ne pas négliger !! La toxicité rénale peut être contrôlée Mar-2014 47

48. Antibiothérapie des ITU empirique semi-dirigée dirigée probabiliste Informations a posteriori Informations a priori Nature de l’agent étiologique coloration de Gram Epidémiologie Identification Sensibilité de l’agent étiologique Epidémiologie Antibiogramme Mar-2014 48

49. Antibiothérapie dirigée • La nature du pathogène est connue • Sa sensibilité est connue • Antibiogramme • CMI Mar-2014 49

50. Pseudomonas aeruginosa Fluoroquinolones • Pharmacocinétique • Molécules amphotères et liposolubles • Volumes de distribution larges • Bonne pénétration prostate et abcès • Activité diminuée par un pH urinaire acide Mar-2014 50