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神经 - 肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction

yyshen2023@263.net. 神经 - 肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction. 北京大学 第三医院 神经内科 沈扬. 重症肌无力 (Myasthenia Gravis, MG). Key Points. Definition Etiologies Pathogenesis Clinical features Diagnosis Treatment. Definition. 神经 - 肌肉接头处 — 定位 (neuromuscular junction) 发生传递障碍的

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神经 - 肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction

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Presentation Transcript

  1. yyshen2023@263.net 神经-肌肉接头疾病Diseases of Neuromuscular Junction 北京大学 第三医院 神经内科 沈扬

  2. 重症肌无力 (Myasthenia Gravis, MG)

  3. Key Points • Definition • Etiologies • Pathogenesis • Clinical features • Diagnosis • Treatment

  4. Definition 神经-肌肉接头处— 定位 (neuromuscular junction) 发生传递障碍的 (transmission disfunction) 获得性 (acquired ) 自身免疫病 —定性 (auto-immune disease)

  5. Etiologies AChR Ab 胸腺肌样细胞 表面AChR 构型改变 病毒、非特异性感染因子 • 遗传学说：与人类白细胞抗原（HLA）基因相关性 • 免疫学说：15%MG患者合并胸腺瘤，70%的MG患者胸腺肥大、淋巴滤泡增生-免疫介导

  6. Pathogenesis 神经冲动 肌肉收缩 神经 末稍 突触后膜 去极化 突触前膜 synapse 再 摄 取 电压门控钙通道 Ca2+ 内流 Na+ 内流 肌肉 囊泡释放Ach 入突触间隙 突触后膜AChR 胆碱 酯酶 失活

  7. 神经肌肉接头疾病的发病机制涉及不同的环节 阻碍Ca2+进入神经末梢 影响ACh释放 肉毒杆菌中毒 高镁血症 突触前膜 Lambert- Eaton 氨基甙类药物 ACh合成和释放减少 突触间隙 有机磷中毒 抑制胆碱酯酶活力→ACh作用过度延长 重症肌无力 产生AChR自身抗体，AChR受损或减少 突触后膜 美洲箭毒素 与AChR结合，阻断Ach与AChR结合

  8. 胆碱 酯酶 AChR ACh

  9. AChR ACh

  10. clinical features 1、流行病学特点 女 vs 男 = 3 vs 2 女性：20-40岁 男性：>50岁 家族性罕见

  11. clinical features 2. 症状—肌无力 部分或全身 骨骼肌(skeletal muscle)异常 易疲劳(fatigue)，呈波动性 活动后加重 休息后减轻 晨轻暮重

  12. clinical features 2. 症状—肌无力 90%以上首发 • 眼外肌 上睑下垂 (ptosis) 复视 (diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累

  13. clinical features 2. 症状—肌无力 • 面肌、咀嚼肌、咽喉肌 • 颈肌 • 四肢骨骼肌 膀胱括约肌 平滑肌 不受累

  14. clinical features 感染、妊娠和月经前常，精神创伤、过度疲劳等 加重病情 原因及诱因 奎宁、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、青霉胺、心得安、苯妥英、锂、四环素及氨基糖甙类抗生素 避免使用 的药物 加剧症状

  15. clinical features 3．危象(Crisis) 致死原因 急骤发生延髓肌和呼吸肌严重无力以致不能维持换气功能 诱发、加重因素 • 肺部感染 • 胸腺切除术 • 情绪波动 • 系统性疾病

  16. clinical features Crisis 肌无力危象 (Myasthenic crisis) 胆碱能危象 (Cholinergic crisis) 反拗性危象 (Irritabillitic crisis)

  17. I型 （眼肌型） 15%~20%，仅眼肌受累 IIa型（轻度全身型） 30%，进展缓慢，无危象，可合并 眼肌受累，对药物敏感 IIb型（中度全身型） 25%，骨骼肌和延髓肌严重受累无 危象，药物敏感性欠佳 III型（重症激进型） 15%，6月内达高峰、肌无力危象、 胸腺瘤高发、药效差、病死率高 IV型（迟发重症型） 10% ，II型2~3年后转化成、预后差 V型（伴肌萎缩型） 少见，6个月内出现肌萎缩 clinical features 4、Osserman临床分型 判断预后、选择治疗

  18. 正常纵隔窗 Laboratory Studies 胸腺 1、胸部CT 肺A 升主A 肺窗平扫 纵隔窗平扫 纵隔窗增强 胸腺瘤

  19. Laboratory Studies 2．电生理检查 • 约90%全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激出现 衰减反应——神经肌肉传递障碍 • 动作电位波幅递减10%以上为阳性 低频波幅递减-5HZ 右面神经（眼轮匝肌）

  20. Laboratory Studies 3．血AChR-Ab滴度测定 滴度正常不能排除诊断 血AChR-Ab滴度↑ • 85%~90%全身型、50%~60%单纯眼肌型MG患者，特异性99%，敏感性88%。 • 线粒体肌病、SLE • 70%血清阴性MG抗肌肉特异性激酶抗体(Musk-Ab)阳性

  21. Laboratory Studies 4、疲劳试验(Jolly试验) 下蹲眨眼咀嚼 受累肌肉重复活动后使肌无力明显加重 50次

  22. Laboratory Studies 注射前 5、抗胆碱酯酶药物试验 • 新斯的明(neostigmine)试验 新斯的明1mg+阿托品0.5mg, im； 或新斯的明1.5mg+阿托品1mg, im。每10分钟一次，共观察60分钟。 • 腾喜龙(tensilon)试验 注射后

  23. Diagnosis 最新标准 晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 腾喜龙或新斯的明试验阳性 低频重复电刺激神经相应肌肉动作电位波幅递减 神经肌肉接头突触后膜皱褶减少、AchR减少 血清AChR-Ab增高 除外其他疾病 重症肌无力的研究现状。中国神经科学杂志，2002，18：473-476

  24. Differential Diagnosis 类重症肌无力综合征 （ Lambert-Eaton Myasthenic syndrom，LEMS）

  25. 低频波幅递减-5Hz 右面神经 高频波幅递增至200%以上 -20Hz 左尺神经　　 MG 重 复 电 刺 激 LEMS

  26. Differential Diagnosis • LEMS • 肌病：甲亢性肌病、进行性营养良、多发性肌炎 • 周期性瘫痪 • 周围神经病：GBS、动眼神经麻痹 • 运动神经元病：进行性脊肌萎缩 • 脊髓病：脊髓炎

  27. MG的诊断思路（Approach to diagnosis） 持续性 四肢无力 无感觉异常 易疲劳 晨轻暮重 有 无 新斯的明试验 肌肉电图 （＋） （－） 肌源性 神经源性 重频电刺激 肌 活 检 递 减 递 增 运动神经 元病 多发性肌炎 肌营养不良 MG LEMS

  28. 定位诊断 提上睑肌 Complaint 上眼睑下垂 患者，女性，51岁，持续双侧 2月、 四肢乏力3周，活动后明显、休息后可减轻， 。同时自觉进食时间较以前长， 。无吞咽困难和饮水呛咳、视物成双、肢体麻木或疼痛及呼吸困难。大小便正常，无发热。 既往：无特殊 晚上明显，清晨较轻 咀嚼费力 内直肌 咀嚼肌 Signs 内视差 左侧睑裂4mm，右侧睑裂6mm，双眼 ， 。双下肢远端V级，近端IV+级。无肌萎缩与压痛，腱反射、病理征、感觉系统（—） 下视受限 双上肢远端V-级，近端IV级 下直肌 骨骼肌肌

  29. 定位诊断 Laboratory Studies 神经-肌接头 突触后膜 • 血尿便常规、电解质、甲功、肝肾、心肌酶、免疫八项正常 • AChR-Ab ：突触前膜 1.09 （正常值1.1）， • 突触后膜 1.23 （正常值1.1） • 电生理检查：右眼轮匝肌 41% 17%。 • 疲劳试验：眨眼试验 • 新斯的明试验： • 胸部CT： ，增强不均匀强化。肺内正常 ↑ 低频刺激波幅降低 高频刺激波幅递减 （+） （+） 前纵膈2×3.4cm低密度影

  30. 定性诊断 肌无力、感觉（一） MG的诊断标准 • 神经肌肉接头突触后膜皱褶减少乙酰胆碱受体减少 持续性 • 晨轻暮重的骨骼肌易疲劳 • 腾喜龙或新斯的明试验阳性 易疲劳晨轻暮重 有 • 低频重复电刺激神经时相应肌肉动作电位波幅递减 新斯的明试验 • 血清AChR-Ab增高 （＋） （－） 重频电刺激 • 除外其他疾病 递 减 递 增 MG LEMS

  31. Treatment 可改善症状， 但不能影响病程 1、对症—抗胆碱酯酶药 溴吡斯的明(pyridostigmine bromide) 60mg口服，4次/d。 少数患者可用新斯的明1~2mg，肌注

  32. Treatment 1、对症—抗胆碱酯酶药 瞳孔 肠鸣音 腺体分泌 副作用 观察体征 毒蕈碱样症状： 腹痛、腹泻、恶心、呕吐、流涎、支气管分泌物增多、流泪、瞳孔缩小和出汗等 阿托品0.4mg肌肉注射

  33. Treatment 2、病因治疗 短效 免疫治疗 • 血浆置换： • 静脉免疫球蛋白 危象 • 胸腺切除术：首选 • 糖皮质激素：甲基泼尼松龙 • 免疫抑制(环磷酰胺, 硫唑嘌呤） 长效 免疫治疗

  34. 术前 术后 术后 术中 Treatment 外科治疗 • 非胸腺瘤：胸腺切除 • 胸腺瘤：胸腺切除 ＋局部放疗 术前

  35. Treatment 危象的处理 保持气道通畅 （1）肌无力危象 最常见，注射腾喜龙后症状减轻可证实 诱发原因： • 抗胆碱酯酶药量不足 • 肺部感染或大手术(包括胸腺切除术)后

  36. Treatment （2）胆碱能危象 抗胆碱酯酶药过量所致 腾喜龙静脉注射无效或加重 出现肌束震颤及毒蕈碱样反应 立即停用抗胆碱酯酶药

  37. Treatment （3）反拗危象 腾喜龙试验无反应 抗胆碱酯酶药不敏感所致 应停用抗胆碱酯酶药，输液维持或改用其他疗法

  38. Most patients with myasthenia gravis can lead nearly normal lives with treatment. 预 后（Prognosi）

  39. Summary • MG是一种神经-肌肉接头处发生传递障碍的获得性自身免疫性疾病。 • 临床特征为部分或全身骨骼肌异常的易疲劳。 • 主要与LEMS鉴别。

  40. 周期性瘫痪 (Periodic Paralysis)

  41. Key Points 低血钾型周期性瘫痪 • Pathogenesis • Clinical features • Diagnosis • Treatment

  42. Pathogenesis 遗传性骨骼肌 离子通道病 （hypokalemic Periodic Paralysis) • 常染色体显性遗传，家族性、散发 • 骨骼肌肌膜钙离子通道功能异常，机制不明 1、低血钾型周期性瘫痪 2、高血钾和正常血钾型周期性瘫痪 （hyperkalemic Periodic Paralysis) • 骨骼肌钠离子通道功能异常

  43. Clinical Features 反复发生 骨骼肌 弛缓性瘫痪

  44. Clinical Features • 青少年起病, 男>女，多于饱餐或过劳起病, • 双下肢开始, 对称性, 近端为著, 严重者可致 呼吸麻痹。 • 无感觉异常 • 常见低血钾(< 3.5mmol/L以下, 最低可及 1~2mmol/L), 心电图可见U波。 • 发作间期正常

  45. Diagnosis • 典型病史与症状 • 血钾低 • 心电图特征改变 • 补钾治疗效果好

  46. Treatment • 补 钾: 10% 氯化钾 50 ml 口服, 24小时内总 量可达10 g, 直到血钾恢复正常. • 呼 吸: 一旦出现呼吸肌麻痹, 及时呼吸管理. • 预 防: 避免饱食, 过劳, 饮酒, 受寒等.

  47. 有 易疲劳 晨轻暮重 近端>远端 发作间正常 末梢型 传导束型 肌源性 神经源性 肌 电 图 磁共振 重频 电刺激 肌 活 检 血钾↓ 运动神经 元病 周围 神经病 脊髓 病变 周期性 麻痹 MG L-E 多发性肌炎 肌营养不良 诊断思路 四肢骨骼肌无力（软瘫） 感觉障碍 无 持续性 间歇性 肌电图

  48. 可出现呼吸肌麻痹的急性疾病

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