AIDS

1. AIDS

2. Introduzione storica La sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) fu riconosciuta in qualità di gay syndrome per la prima volta a Los Angeles nel maggio 1981. Fu descritta una epidemia di P. jiroveci e di sarcoma di Kaposi (KS) in giovani maschi omosessuali precedentemente in buona salute.

3. Pneumocistosi e Kaposi In precedenza casi sporadici di polmonite da P. jiroveci (ex carinii) erano stati segnalati in immunocompromessi e portatori di tumori. KS era noto per aggredire pazienti immunosoppressi o per procedere in maniera torpida in anziani maschi di provenienza mediterranea.

4. Gruppi a rischio

5. Pandemia • L’infezione causata da human immunodeficiency virus (HIV) è divenuta un problema pandemico di enorme entità • Nel 2003 si stimava che in tutto il mondo • 40 milioni di persone fossero affette dall’infezione • 5 milioni di nuove infezioni venissero diagnosticate • 3 milioni fosse il numero dei decessi

8. Italia • Casistica riportata, fine novembre 2003 • 52.967 casi • 33.722 decessi • Casi stimati • 140.000 (67.000 – 220.000) • Prevalenza • 0,2% (0,1-0,4)

9. Trasmissione • Negli USA la maggioranza dei casi originano dal contatto omosessuale (coito anale) e dall’abuso di narcotici per via iniettiva. • Nell’Europa meridionale (in Italia in particolare) prevalgono i drogati per via parenterale. • La maggior via di trasmissione in Africa ed Asia è nell’atto eterosessuale.

10. In tutti i paesi l’importanza della trasmissione eterosessuale è crescente …rispetto al “modello” rappresentato dal confinamento in gruppi di rischio ben definiti.

12. Via sessuale • Coito anale, con maggior efficienza nel senso attivopassivo. • Coito eterosessuale, con maggiore efficienza da maschio a femmina. • L’efficienza di trasmissione varia nelle diverse casistiche. La probabilità di trasmissione dipende da • numero dei rapporti intimi non protetti (da condom), • coesistenza di altre malattie sessualmente trasferibili, • lesioni della mucosa

13. Altre vie • Contagio parenterale: • uso comune di aghi e siringhe • trasfusioni di sangue ed emoderivati • puntura accidentale o altre forme di esposizione in ambiente sanitario. • Trasmissione verticale, transplacentare (14-39% dei casi).

14. Aspetti eziologici • Nel 1983 Barré-Sinoussi e coll. isolarono un retrovirus (LAV) a Parigi da un paziente. • L’anno seguente Gallo e coll. isolarono HTLV-III a Bethesda. Un’analisi genetica ha consentito di appurare che i due isolati erano pressoché uguali, o meglio, appartenevano allo stesso ceppo. • L’agente eziologico dell’AIDS é stato definitivamente battezzato HIV (Human Immunodeficiency Virus).

17. Retrovirus • La famiglia delle Retroviridae comprende RNA virus. • Il genoma contenuto nel virione consiste in un dimero lineare invertito di RNA a filamento singolo e polarità positiva. • La natura diploide del genoma permette la ricombinazione, analogamente a ciò che concerne gli organismi diploidi; la presenza di due genomi riduce il numero dei virioni difettivi.

18. Caratteristiche • Quando il virus infetta la cellula l’informazione genetica viene sottoposta a trascrizione inversa, RNADNA, ad opera di un enzima virale (trascrittasi inversa, RT) • Gli inibitori di RT, come la zidovudina, inibiscono la crescita del virus • Altri agenti terapeutici sono • inibitori della proteasi retrovirale • inibitori della fusione

19. Lentivirus • HIV-1 è uno dei 4 retrovirus umani conosciuti • altri retrovirus umani sono • HIV-2 • HTLV-1 • HTLV-2 • Il virus dell’AIDS appartiene al gruppo dei lentivirus (effetto citolitico, lunga latenza clinica ma non biologica, infezione cronica lentamente evolutiva)

21. Geni maggiori Il genoma di HIV comprende tre regioni geniche principali allineate in successione 5’-3’: • gag, che codifica p17, p24 e p55 (proteine del core e di matrice) • pol, che codifica gli enzimi (RT, integrasi e proteasi) • env, che codifica le glicoproteine di involucro (transmembrana e superficie) gp41 e gp120.

22. Geni regolatori Vanno anche citati sei geni regolatori, tat, rev, nef, vif, vpr e vpu. Essi sono situati in due regioni, di cui una è tra pol ed env, e l’altra all’estremità 3’.

23. Variabilità genetica di HIV • L’esistenza di 9 sottotipi di HIV-1 (genotipi o clades) è stata riconosciuta sulla base del polimorfismo genomico. • Le mutazioni sono estremamente frequenti (quasispecie). Nuove mutazioni sono facilitate dall’elevato turnover virale (1010 virioni/die).

24. Clades

25. Il sottotipo O è vicino a HIV-2 quasi quanto a HIV-1. • Il sottotipo E sembra crescere efficientemente nella cellule di Langerhans della mucosa genitale, caratteristica che faciliterebbe la trasmissione eterosessuale.

26. Adesione e Penetrazione Il virus penetra elettivamente nelle cellule CD4+ per effetto di una interazione (legame ad alta affinità) fra una proteina virale di superficie (gp120) e CD4. L’interazione coinvolge la regione V3 di gp120. Interviene un co-recettore: recettore per chemochine, CCR5 o CxCR4.

29. Mutazioni La replicazione di HIV, associata alla diversificazione genetica, comporta l’emergere di mutanti provvisti di effetto citopatico (induttori di sincizi).

30. Frequenza di mutazioni e patogenesi L’elevata frequenza di mutazione fa sì che il virus sfugga all’eliminazione immunologica e facilita la comparsa di resistenze acquisite ai farmaci antiretrovirali

31. Linfociti CD4+ • Le cellule CD4+ vanno incontro a distruzione progressiva • La diminuzione dei linfociti helper è causa di immunodeficienza del compartimento T (timo-dipendente), con un aumento dell’incidenza di infezioni opportuniste e di talune neoplasie

32. Altri aspetti biologici e patogenetici • Ipergammaglobulinemia. • Azione lesiva diretta sul SNC.

33. Infezione primaria • Si manifesta nel 30-50% degli infetti a 2-6 settimane dall’acquisizione del virus • I sintomi possono comprendere: febbre, astenia, faringite, cefalea, diarrea, mialgia, e occasionalmente linfadenopatia, esantema maculopauloso • Il quadro assomiglia spesso a quello della mononucleosi • I sintomi si risolvono entro un mese

34. Infezione primaria complicata • menigite asettica • encefalite • neuropatia periferica • splenomegalia con citopenia

35. Diagnosi • La sierologia diviene positiva 1-4 mesi dopo l’acquisizione dell’infezione • La diagnosi sierologica è solitamente possibile 2-4 settimane dopo l’esordio dei sintomi • L’antigenemia (p24) e la PCR diventano positivi più precocemente • Quando compare l’anticorpo anti-p24 l’antigene p24 diventa negativo

38. Decorso • L’infezione e’ cronica, progressiva con un lungo periodo esente da gravi infezioni opportunistiche o neoplasie (latenza clinica) • Mediana: 8 anni • L'AIDS è la fase terminale dell'infezione, caratterizzata da grave difetto immunitario

39. Progressione della malattia • La maggior parte degli infetti non ha l'AIDS • La proporzione degli infetti che manifesta ex novo segni di AIDS è 4-10% all'anno

41. Categoria clinica ACDC ‘93 • Infezione asintomatica • PGL • Sindrome retrovirale acuta

42. Categoria Bex ARC Sintomi non inquadrabili come A, né C. Esempi: • Angiomatosi bacillare • Candidiasi orofaringea o vulvovaginale persistente (> 1 mese) • Displasia cervicale severa o carcinoma cervicale in situ • Segni “costituzionali” (febbre) o diarrea > 1 mese • Leucoplachia villosa orale • Herpes zoster • Porpora trombocitopenica idiopatica • Listeriosi • PID • Neuropatia periferica

43. Categoria clinica C (I)AIDS defining conditions • Candidiasi: esofago, trachea, bronchi • Coccidioidomicosi extrapolmonare • Criptococcosi extrapolmonare (meningite) • Cancro cervicale invasivo • Criptosporidiosi intestinale cronica • CMV • HIV: encefalopatia • HSV: infezione cronica, esofagite • Isosporiasi cronica > 1 mese. • Istoplasmosi • KS

44. Categoria clinica C (II) • Linfoma: di Burkitt, immunoblastico, cerebrale primitivo • M. avium o kansasii, M. tuberculosis • P. jiroveci (polmonite) • Polmonite ricorrente (almeno 2 episodi in un anno) • PML • Salmonella: batteriemia ricorrente. • Toxoplasmosi cerebrale • Wastingsyndrome

45. Polmoniti • Da patogeni classici: pneumococco, meno comunemente da H. influenzae, S. aureus, P. aeruginosa • Tubercolosi • Micobatteriosi atipiche • Agenti fungini • P. jiroveci • Aspergillus (immunodeficienza molto avanzata) • Cryptococus neoformans • Histoplasma (distribuzione geografica) • Coccidioides immitis

46. SNC • Meningite da C. neoformans • Ascesso da T. gondii • Linfoma primitivo • Encefalopatia da HIV • AIDS dementia complex • Mielopatia vacuolare

47. Infezioni cutanee • Virali • Herpes simplex, herpes zoster • Verruche • Mollusco contagioso • KS (HHV-8) • Batteriche • Impetigine • Follicolite stafilococcica->botriomicosi • Fungine • Candida orale • Onicomicosi • Tinea versicolor • Parassitarie • Scabbia

48. Via digestiva • Stomatite • Candida • Leucoplachia villosa (EBV) • HSV • Ulcere aftose • KS • Esofagite (Candida, CMV, ulcere aftose, HSV, MAC) • Diarrea cronica da Cryptosporidium, Microsporidia, CMV, MAC • Altri agenti di diarrea: Giardia, E. histolytica, C. jejuni, C. difficile, Salmonella, Shigella, Isospora, virus

49. La diagnosi è fondata sul riconoscimento della sieroconversione • Segue una fase "latente" o asintomatica, nella quale HIV si replica sebbene a basso livello • Entro mesi dall'infezione primaria i CD4 circolanti diminuiscono • benchè le infezioni opportunistiche gravi e più tipiche non compaiano finchè i CD4 > 200/mm3

50. Il declino dei CD4 circolanti è 40-80/mm3 all'anno • Tale diminuzione può essere meno rapida per i drogati parenterali rispetto agli omosessuali • e molto rapida per i post-trasfusionali (10-12 mesi per sviluppare AIDS conclamata) • La fase asintomatica sembra prolungarsi in caso di precoce intervento medico, con aumento del periodo di sopravvivenza • La linfadenopatia generalizzata persistente (PGL) si manifesta in questa fase della storia naturale dell'infezione; non comporta un aggravamento della prognosi