Chương 4: SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC VÀ SỰ ĐÀO THẢI ĐỘC CHẤT

1. Chương 4:SỰ CHUYỂN HOÁ SINH HỌC VÀ SỰ ĐÀO THẢI ĐỘC CHẤT (Biotransformation and Elimination of Toxicants)

2. Sự chuyển hoá sinh học của các độc chất Nhớ lại: bản chất hóa học của độc chất có thể tạo điều kiện thuận lợi cho sự hấp thụ và ngăn cản sự đào thải chúng ra khỏi cơ thể. • Các độc chất có khối lượng nhỏ và không phân cực (ưa mỡ, lipophilic) dễ đi qua màng tế bào  dễ hấp thụ và phân bố toàn phần  khó bị đào thải dưới dạng ban đầu  phải chuyển hóa thành hợp chất ưa nước (hydrophilic) để dược đào thải. • Các độc chất ưa nước có thể được đào thải dưới dạng hóa học nguyên thủy của chúng

3. Sự chuyển hoá sinh học của các độc chất • Sự chuyển hóa sinh học (biotransformation) là qúa trình biến đổi các chất nội sinh và ngoại sinh (endogenous and exogenous substances) từ kỵ nước thành những phân tử ưa nước để dễ dàng được đào thải khỏi cơ thể. • Sự chuyển hóa (metabolism) là một tổng số các biến đổi sinh hóa xảy ra trong cơ thể đối với một phân tử. Những biến đổi sinh hóa này xảy ra trong tế bào (‘tự do’ trong tế bào chất hoặc ‘giới hạn’ trong những cơ quan nội bào nhất định).

4. Sự chuyển hoá sinh học của các độc chất • Sự chuyển hóa được chia ra: • Sự đồng hóa (anabolism): ‘dựng nên’ những phân tử phức tạp (ví dụ, protein) • Sự dị hóa (catabolism): ‘bẻ nhỏ’ những phân tử phức tạp (ví dụ, sự thoái biến của glucose)

5. Sự chuyển hoá sinh học của các độc chất • Một sự chuyển hóa sinh học điển hình sẽ tạo nên bốn thay đổi làm thuận lợi cho sự đào thải các độc chất: • Sản phẩm tạo thành có bản chất hóa học khác với độc chất ban đầu • Sản phẩm tạo thành thường ưa nước hơn độc chất ban đầu • làm thay đổi sự phân bố của chúng trong các mô • Có sự giảm thiểu trong sự tái hấp thụ các sản phẩm chuyển hóa bởi các tế bào tạo nên các cơ quan tham gia đào thải (thận, ruột…)

6. Sự chuyển hoá sinh học của các độc chất • Tốc độ một độc chất được đào thải khỏi cơ thể phụ thuộc vào tốc độ chuyển hóa sinh học và tốc độ của sự loại độc chất đó khỏi cơ thể • Thời gian bán thải sinh học (biological half-life) T1/2 rất hữu ích khi thiết lập khoảng thời gian ‘an toàn’ khi tiếp xúc với một độc chất

7. Các phản ứng chuyển hoá sinh học Phần lớn các độc chất đi vào trong các mô của cơ thể đều mang tính ưa mỡ. Các phản ứng chuyển hóa sinh học pha I và pha II là những phản ứng chịu trách nhiệm cho sự biến đổi độc chất trở thành dạng dễ được đào thải ra ngoài cơ thể.

8. Các phản ứng pha I • Phản ứng pha I ‘làm lộ ra’ hoặc ‘đưa thêm vào’ một nhóm chức phân cực và vì vậy làm tăng tính ưa nước của sản phẩm so với chất mẹ • Phản ứng pha I thường là các phản ứng: - Oxy hóa - Khử hóa - Thủy phân

9. Các phản ứng pha II • Phản ứng pha II là các phản ứng kết hợp, trong đó sản phẩm của phản ứng pha I sử dụng các nhóm chức phân cực ‘mới có’ để phản ứng kết hợp với một phân tử có tính ưa nước rất cao do cơ thể cung cấp để tạo thành một sản phẩm có tính ưa nước hơn sản phẩm của phản ứng pha I

10. Địa điểm của các phản ứng chuyển hoá sinh học • Phần lớn các mô trong cơ thể có khả năng giới hạn trong việc thực hiện các phản ứng chuyển hóa sinh học. • Cao: gan (hơn 400 loại vi khuẩn đường ruột có lẽ cũng có khả năng chuyển hóa sinh học các xenobiotic không kém gì gan) • Trung bình: ruột, thận và phổi • Thấp: da, tinh hoàn và nhau

11. Các yếu tố ảnh hưởng đến sựchuyển hoá sinh học • Hiệu quả của sự chuyển hóa sinh học chuyển hóa các độc chất phụ thuộc vào mội số các yêu tố: Tuổi tác; Giới tính; Tình trạng dinh dưỡng; Tình trạng sức khỏe; Thời gian trong ngày. • Tuổi tác: thai nhi, trẻ sơ sinh và người già có một khả năng giới hạn trong việc thực hiện sự chuyển hóa sinh học các xenobiotic. Nguyên nhân là do sự chưa đầy đủ của một số enzym chịu trách nhiệm xúc tác cho các phản ứng pha I và pha II

12. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá sinh học • Khả năng của sự chuyển hóa sinh học phát triển và đạt đỉnh ở tuổi thanh niên và trung niên. Khi ở tuổi từ 65 trở đi khả năng này bị giảm sút do sự thiếu vắng đi của một số enzym. • Sự khác biệt về giới tính cũng có khả năng ảnh hưởng đến sự chuyển hóa sinh học và có lẽ có sự liên quan tới nồng độ các enzym, mức độ các hoocmon và các protein gắn kết

13. Các yếu tố ảnh hưởng đến sự chuyển hoá sinh học • Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nhịp thời gian ngày – đêm có ảnh hưởng tới tốc độ chuyển hóa các xenobiotic. Và điều này cũng được mong đợi là sẽ thể hiện ở người. • Tình trạng dinh dưỡng và tình trạng bệnh tật cũng có thể dẫn tới làm suy yếu khả năng chuyển hóa sinh học các độc chất trong cơ thể. Đặc biệt sự suy yếu của gan sẽ gây ảnh hưởng lớn tới khả năng chuyển hóa sinh học vì đây là vị trí then chốt.

14. Lưu ý • Có khi sự chuyển hóa sinh học tạo nên những sản phẩm chuyển hóa trung gian hay cuối cùng mang tính độc không có trong chất mẹ nguyên thủy • Chất mẹ nguyên thủy có thể là một chất nội sinh hay là một chất ngoại sinh (xenobiotic). Khi xenobiotic có tính độc thì mới gọi là độc chất. Nếu không có tính độc thì gọi là xenobiotic. • Thuật ngữ sinh hoạt hoá (bioactivation) là để chỉ một loạt các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian hay cuối cùng có tính phản ứng cao hơn chất mẹ ban đầu • Thuật ngữ gây độc hóa (toxication) là để chỉ một loạt các phản ứng hóa học liên tiếp tạo ra các sản phẩm trung gian hay cuối cùng có tính độc mạnh hơn chất mẹ ban đầu

15. Sự Đào Thải Các Độc Chất • Độc chất và các chất chuyển hóa được đào thải qua nước tiểu, phân, không khí thở ra từ phổi, mồ hôi, nước miếng, da, lông tóc, móng tay chân, dịch não tủy và sữa • Sự đào thải đường tiểu • Mỗi qủa thận người lớn nặng khoảng 150 gam, chứa khoảng một triệu nephron (nguyên thận, đơn vị chức năng của thận) Mỗi nephron có ba vùng cấu trúc/chức năng: (1) Nang Bowman/ lọc (2) Ống thận gần (proximal tubule)/ tái hấp thụ (3) Ống thận xa (distal tubule)/ bài tiết

16. Qúa trình sản xuất nước tiểu (1) Lọc: Tiểu cầu thận, với mạng lưới mạch máu nhỏ dày đặc, sẽ đưa máu đến tiếp xúc với nang Bowman trong nguyên thận Cơ chế lọc là dựa vào áp suất thủy tĩnh Các phân tử nhỏ, kể cả nước đi vào nang Bowman, các phân tử với khối lượng lớn (protein lớn, hồng cầu…) nằm lại trong mao mạch và không trở thành một phần của dịch lọc (Ở người lớn, lượng dịch lọc tiểu cầu thận là 125ml/phút hay 180 l/ngày. lượng máu qua thận là 400ml/100g/phút và thận nhận khoảng ¼ lượng máu qua tim )

17. quá trình sản xuất nước tiểu (2) Tái hấp thụ: Xảy ra trong ống thận cuộn gần Phần lớn lượng nước bị mất khi lọc tiểu cầu sẽ đi vào máu lại. Cơ chế tái hấp thụ là sự thẩm thấu bị động theo gradient nồng độ Tất cả glucose, kali và amino acid cũng được tái hấp thụ; cơ chế có thể là vận chuyển bị động hoặc chủ động (3) Bài tiết: Xảy ra trong ống thận cuộn xa Các phân tử bài tiết, được vận chuyển từ mao mạch vào nước tiểu, bao gồm ion kali, ion hydro và một số xenobiotic

18. Sự đào thải theo đường tiểu • Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng phân tử nhỏ và phân cực sẽ đi vào nước tiểu ở giai đoạn lọc tiểu cầu thận. Sau đó, nếu không bị tái hấp thụ, sẽ được đào thải theo nước tiểu • Các độc chất hoặc các sản phẩm chuyển hóa có khối lượng phân tử lớn, đặc biệt là một số độc chất gắn kết với protein và sản phẩm chuyển hóa pha II sẽ được đào thải ở giai đoạn bài tiết vào ống thận cuộn xa

19. Sự đào thải theo đường phân Các xenobiotic, vào cơ thể do ăn uống, sẽ: • không bị hấp thụ và đào thải theo phân  trường hợp này ít gây hại • bị hấp thụ và đi vào hệ thống tuần hoàn  thường được phân bố lưu trữ rồi mới đào thải theo nhiều con đường khác nhau

20. Sự đào thải theo đường phân • Các độc chất hoặc những sản phẩm chuyển hóa của chúng, khi được bài tiết theo đường phân, có thể đi vào phân theo hai đường: sự bài tiết ruột và sự bài tiết mật • Sự bài tiết ruột: chất được vận chuyển bị động từ máu trong mao mạch vào lớp dưới niêm mạc ruột (submucosa), sau đó qua các tế bào lớp niêm mạc (mucosa) vào lumen ruột rồi đào thải theo phân • Sự bài tiết mật: các sản phẩm chuyển hóa pha I và một số sản phẩm chuyển hóa pha II  ống mật nhỏ (cacaliculus)  ống mật lớn  túi mật để lưu trữ tạm thời. Để làm thuận lợi cho sự tiêu hóa, mật sẽ được tiết vào ruột qua một ống mật nối gan với tá tràng (dudonum) của ruột non

21. Sự đào thải theo đường phổi • Phổi là nơi đào thải các xenobiotic tồn tại dưới dạng khí ở nhiệt độ của cơ thể • Cơ chế sự đào thải là khuếch tán đơn giản: sự khác nhau giữa áp suất hơi của xenobiotic tan trong máu và trong pha khí của túi phổi. Sự chênh lệch nồng độ tạo ra một gradien nồng độ, các xenobiotic sẽ khuyếch tán từ nơi có nồng độ cao đến nơi có nồng độ thấp cho tới khi cân bằng qua màng túi phổi được thiết lập. • Các yếu tố ảnh hưởng: độ tan của xenobiotic trong máu (chất có độ tan thấp dễ được đào thải hơn), tốc độ hô hấp và lưu lượng máu đến phổi

22. Sự đào thải theo đường phổi • Etanol là một xenobiotic có khả năng đào thải theo đường hô hấp, đường phân và đường tiểu. Sau khi uống các thức uống có chứa etanol chúng nhanh chóng được hấp thu qua dạ dày và ruột sau đó etanol nhanh chóng đi vào hệ tuần hoàn và đi vào các mô não, thận, gan và phổi. • Khoảng 90% etanol trải qua sự chuyển hoá sinh học trong gan để tạo thành aldehyd và acetat. 10% còn lại không thay đổi được đào thải thông qua đường tiểu hoặc hô hấp.

23. Sự đào thải theo đường khác • Nước miếng: Ba cặp tuyến nước bọt sản xuất khoảng 1,5 lít nước miếng mỗi ngày. Xenobiotic, khi được khuếch tán bị động vào nước miếng, có thể được nhổ ra. Nếu bị nuốt xuống bụng, chúng sẽ bị hấp thụ vào niêm mạc của hệ thống dạ dày-ruột • Mồ hôi: trên 1cm2da có khoảng 80 tuyến mồ hôi Khoảng 100ml nước cơ thể bị mất dưới dạng mồ hôi. Lượng này có thể đến 1 lít nếu làm việc nặng trong thời tiết nóng. Cơ chế xenobiotic vào mồ hôi là khuếch tán bị động. Mồ hôi là một trong nhiều con đường đào thải kim loại bao gồm, cadmi, đồng, sắt, chì, nickel và kẽm.trong điều kiện làm công việc nặng thì sự đào thải theo con đường mồ hôi là rất đáng kể • Nhớ lại: tổng lượng nước cơ thể mất trong một ngày là 2,4 lít. Trong đó, nước tiểu (1400ml), thở ra (350ml), qua da (350ml), qua ruột (200ml) và mồ hôi (100ml)

24. Sự đào thải theo đường khác • Sữa: Sự đào thải theo đường này chịu ảnh hưởng của tính chất của xenobiotic , lưu lượng máu đến ngực và lượng sua sản xuất • Móng tay chân: Xenobiotic (ví dụ, arsen) được nhập vào gian bào sừng và được đào thải • Lông tóc: Xenobiotic (chẳng hạn arsen, cadmi và chì) được nhập vào lông tóc và được đào thải • Da: Thông qua sự thay da • Dịch não tủy (cerebrospinal fluid, CSF): Độc chất đi vào hệ thần kinh trung ương (central nervous system, CNS, gồm não và tủy sống) có thể được đào thải theo CSF. Chúng sẽ theo CSF vào các mô bao quanh CNS theo cơ chế vận chuyển bị động hoặc chủ động và vào tĩnh mạch • Nhớ lại: Khoảng 150 ml CSF có mặt trong não thất và trong các mô. Khoảng 350ml được sản xuất mỗi ngày. Tốc độ luân chuyển của CSF khoảng 3,7 lần/ngày