1 / 24

Doc dr Aleksandra Jotić

ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELA I KLINIČKIH ISPITIVANJA. Doc dr Aleksandra Jotić Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije. Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46 :305-321.

lavonn
Download Presentation

Doc dr Aleksandra Jotić

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. ISTRAŽIVANJE ENDOKRINE AUTOIMUNOSTI: PODUDARNOSTI I RAZLIKE EKSPERIMENTALNIH MODELAI KLINIČKIH ISPITIVANJA Doc dr Aleksandra Jotić Klinika za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma, Klinički centar Srbije

  2. Roep BO. et al. Diabetologia 2003, 46:305-321

  3. Atkinson MA, Eisenbarth GS.Lancet 2001, 358 :221 –229,

  4. Rani markeri tipa 1 dijabetesa Markeri rizika • Imunološki • Genetski • Metabolički

  5. Rani markeri tipa 1 dijabetesa Imunološki markeri • Humoralni odgovor • antitela na ćelije pankreasnih ostrvaca (islet cell antibodies - ICA) • antitela na glutamat dekarboksilazu (glutamic acid decarboxylase antibodies - GADA) • antitela na protein sličan tirozin fosfatazi (IA- 2) • insulinska autoantitela (insulin autoantibodies - IAA) • Celularni odgovor

  6. Rani markeri tipa 1 dijabetesa Autoantitela • Predikcija u porodici obolelog od tipa 1 dijabetesa • jedno antitelo VRSTA KUMULATIVNI RIZIK /10 god ICA 8% GADA 10% IA-2 11% IAA 5% Bingley et al, Autoimmunity, 1996 • kombinacija antitela ICA + 2 antitela 88% (GADA, IA-2, IAA) Verge et al, Diabetes, 1999

  7. Skrining rizika za tip 1 dijabetesaPreporuke Društva za imunologiju dijabetesa (I) • Skrining imunoloških i genetskih markera rizika za tip 1 dijabetesa treba sprovoditi samo u okviru definisanih naučnih studija • Primarno testiranje u srodnika treba da obuhvati, kao minimum, detekciju GADA + IA2 ili GADA + IAA (senzitivnost > 85%, specifičnost 98%) • U dece mladje od 10 godina pojava IAA može prethoditi pojavi ostalih antitela pa detekcija IAA treba u svakom slučaju da bude uključena u primarno testiranje Bingley P et al, 2001

  8. Skrining rizika za tip 1 dijabetesaPreporuke Društva za imunologiju dijabetesa (II) • Testiranja genetskih markera imaju ograničenu vrednost u srodnika u kojih je moguće odrediti nivo autoantitela. Tipizacija HLA klase II je korisna u identifikaciji dece koja mogu razviti autoantitela ili koja su kandidati za uključivanje u intervencione studije prevecije autoimunosti • Metabolička testiranja prve faze insulinske sekrecije se koriste za identifikaciju osoba povišenim nivoom autoantitela koje će ispoljiti dijabetes u kratkom roku. Osobe sa povišenim nivoom autoantitela i očuvanom prvom fazom insulinske sekrecije su kandidati za kasno ispoljavanje dijabetesa • Rezultate studija u prvih srodnika ne treba ekstrapolirati na opštu populaciju Bingley P et al, 2001

  9. Patogeneza tipa 1 dijabetesa (T1D) u ljudi • ? Autoantigen kojim započinje proces autoimune destrukcije u T1D • ? Mehanizmi β ćelijske destrukcije • Još uvek ne postoje efikasne i sigurne terapijske intervencije kojima se može prevenirati ili zaustaviti tok T1D

  10. Problemi u izučavanju patogeneze T1D u ljudi • Dugotrajan asimptomatski period koji prethodi ispoljavanju T1D • Udaljena, retroperitonealna lokalizacija pankreasa • Kompleksna detekcija imunoloških događaja u pankreasnim ostrvcima • Promene u pankreasnim ostrvcima ne odražavaju uvek imunološka dešavanja u perifernoj krvi

  11. Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

  12. Modifikovano prema: Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004

  13. Najznačajnije sličnosti između NOD miša i humanog T1D • Razvoj antitela specifičnih za antigene ostrvaca • Insulitis • Ključna zavisnost od MHC alela • Najznačajniji alel koji refelektuje podložnost oboljenju u NOD-miša, I–Ag7 alel, je ortolog prisustvu visokorizičnog alela HLA-DQ0302 kod ljudi. Bach, J. F. Endocr. Rev. 15, 516–542 (1994)

  14. NOD model patogeneze T1D • T1D je CD4+ T-ćelijski posredovana autoimuna bolest u kojoj se autoantigeni prezentuju preko produkata II klase MHC Wegmann, D. R., et al. Eur. J. Immunol.24, 1853–1857 (1994) Boitard, C., et al. J. Exp. Med. 169, 1669–1680 (1989)

  15. Teškoće u razumevanju patogeneze T1D u ljudi i neuspeh terapijskih intervencija • T1D mnogo kompleksniji nego što se pretpostavljalo • non-MHC-geni vezani za predisponiranost za T1D Wicker, L. S. J. Exp. Med. 176, 67–77 (1992) • definisanje specifičnosti T ćelija koje započinju T1D Roep, B. O.Diabetes 45, 1147–1156 (1996) • identifikacija faktora sredine Homo-Delarche H. A. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004) • preventivne intervencije uspešne u NOD miša, bez slične efikasnosti u ljudi Atkinson, M. A. Nature Med.5, 601–604 (1999)

  16. Animalni modeli spontanog T1D Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

  17. Specifičnosti imunog sistema spontanih animalnih modela T1D: korelacija sa humanim T1D • NOD miš i BB pacov imaju defekte u urođenom imunom sistemu Homo-Delarche, F. Trends Immunol. 25, 222–227 (2004) • NOD miševi razvijaju dijabetes samo u sterilnim uslovima Pozzilli, P.Immunol. Today 14, 193–196 (1993) • izostanak ranih infekcija u detinjstvu mogao bi doprineti povećavanju rizika za razvoj autoimunih oboljenja i astme Stene, L. C. Lancet 357, 607–608(2001) • virusne infekcije mogle bi biti okidač za ispoljavanje T1D u BB pacova i transgenih modela, ali i u nekih osoba sa T1D Jaeckel, E.,Ann. NY Acad. Sci. 958, 7–25 (2002)

  18. Eksperimentalni modeli T1D Modifikovano prema: Yang Y. Clinical Science (2006)

  19. Modifikovano prema Roep BO et al. NATURE REVIEWS | IMMUNOLOGY, 2004.

  20. Specifičnosti imunog sistema eksperimentalnih animalnih modela T1D: Korelacija sa humanim T1D • razlike i u urođenom i stečenom imunitetu Mestas, J. J. Immunol. 172, 2731–2738 (2004) • definisano je nekoliko puteva koji mogu posredovati u β ćelijskoj destrukciji Yang, Y. J. Autoimmun. 22, 121–129 (2004) • uloge CD4+ i CD8+ T ćelija, NK T ćelija, kostimulacija i prezentacija autoantigena ostrvaca kao i pro i antiinflamatornih citokina u β ćelijskoj destrukciji • Ipak, mehanizmi β ćelijske destrukcije u ljudi ostaju nedovoljno razjašnjeni • razlike u značaju pojedinačnih mehanizama za započinjenje i progresiju oboljenja u eksperimentalnim modelima u odnosu na humane

  21. Preventivne strategije na animalnim modelima T1D • heterogenost kliničkih manifestacija u humanom T1D zahteva individualizovano prilagodjeni tretman • svi preventivni procesi testirani u NOD miševa nisu testirani u ljudi • moraju biti bezbedni sa stanovišta bezbednosti i etike

  22. Problemi u primeni preventivnih strategija u humanom T1D • ? uloge efektornih T ćelija, regulatornih T ćelija i antigen prezentujućih ćelija lociranih u pankreasnim ostrvcima • ? mehanizmi T ćelijske regulacije i disregulacija. • ? aktivacija i migracija regulatornih T ćelija u određenom vremenskom intervalu u inflamatorno ognjište • rane intervencije sprovedene od 4–6 nedelje starosti NOD miša nikada neće biti aplikovane u ljudi jer razvojni ekvivalenat 4–6-nedelje starog miša odgovara deci i ranim adolescentima u humanoj populaciji

  23. Potencijalni preventivni terapijski postupci • antitela na CD3 ili CD4 Chatenoud, L.Proc. Natl Acad. Sci. USA 91, 123–127 (1994) Makhlouf, L. et al. Transplantation 77, 990–997 (2004) • limfocitni specifični globulin Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991) • vakcinacija sa peptidom dobijenim iz HSP60 Elias, D. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 88, 3088–3091 (1991) • davani su u kasnijem u toku procesa oboljenja ili u vreme otkrivanja simptomatskog dijabetesa

More Related