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第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents

第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents. 抗结核病药. 磺胺类抗菌药. 抗寄生虫病药物. 抗真菌药物. 抗病毒药. 化学治疗药分类. 喹诺酮类抗菌药. 第一节、喹诺酮类药物 Quinolone Antimicrobial Agents. 一、发展. ★ 30-40 年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元 . 合成 5500 个化合物， 20 余种药物上市 ★ 40 年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。 形成生物发酵获得天然抗生素药物 10 余种

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第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic Agents

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Presentation Transcript

  1. 第九章 化学治疗药Chemotherapeutic Agents

  2. 抗结核病药 磺胺类抗菌药 抗寄生虫病药物 抗真菌药物 抗病毒药 化学治疗药分类 喹诺酮类抗菌药

  3. 第一节、喹诺酮类药物 Quinolone Antimicrobial Agents

  4. 一、发展 ★30-40年代磺胺药物的上市，开创了人工合成抗感染疾病化疗药物的新纪元.合成5500个化合物，20余种药物上市 ★40年代抗生素的发现，成为一类治疗感染疾病的药物。形成生物发酵获得天然抗生素药物10余种 ★在抗虐药氯喹的结构改造中，于1962年找到新型结构的萘啶酸具有抗菌活性，开创了化疗药物的新领域。至78年合成十几万化合物，上市10余种药物

  5. ★ 70年代吡哌酸临床用于治疗由G-引起的泌尿系、肠道、耳道的感染。 ★1978年诺氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹诺酮的发展，使一大类如环丙、氧氟、左氧、美洛等出现，成为近年来治疗感染疾病的新型结构药物——喹诺酮类药物，含氟喹诺酮药物上市10余种。

  6. 目前临床使用的药物 O O F C O O H F C O O H H C N N 3 N N H N H N O C H 3 C H 3 诺氟沙星 N H O 加替沙星 2 Pefloxacin Gatifloxacin O F C O O H F C O O H H C 3 N N N N H N F N O C H H C 3 3 CH3 氧氟沙星 司帕沙星 ofloxacin Sparfloxacin

  7. 环丙沙星结构改造得到的药物 △ O F C O O H N N N H N 2 H C O N 3 吉米沙星 Gemifloxacin O C H O F C O O H 3 F C O O H H N N H C 3 N N O C H 3 H N H N H 莫西沙星 格帕沙星 Moxifloxacin Grepafloxacin

  8. 二、喹诺酮类药的用途 抗菌谱广：G+,G-,肺炎支原体,肺炎衣原体,厌氧菌, 分支杆菌（抗结核）,军团菌等 作用机制：抑制细菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶结合 口服生物利用度高：药动学特性,体内代谢稳定, t1/2长,方便 对组织和吞噬细胞渗透强,体内分布广,适应症广。 由一代作用于泌尿系,肠道到三代的全身各 系统疾病的治疗,对脑膜炎,骨髓炎疾病有作用 抗菌谱是由 G-到G+

  9. 缺点： 抗菌作用:和β-内酰胺类比,对G+弱（尤其肠球菌, 链球菌等;耐药菌出现,缩短药物生命周期 胃肠道副作用:恶心,呕吐等,加替沙星副作用小 中枢神经系统副作用:头痛,眩晕等（发生率＜0.5%） 皮肤及光敏毒性:引起红斑,瘙痒皮肤病,发生率＜1%, 暴露在阳光下的皮肤可能出现红斑、疱疹 软骨毒性:对未成熟关节软骨抑制作用,16岁以下禁用 因与Mg发生螯合，儿童缺Mg，关节软骨生长受阻

  10. 1、结构通式 三、喹诺酮类分类 A、B环稠合而成 A环：芳香杂环，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物 X：C原子或杂原子 N1：有取代基 B环：芳环、杂环（含取代基）

  11. 1）作用G-：吡咯酸为代表 2、按抗菌谱分类 作用时间短、中枢作用大、耐药、临床意义小 为吡啶并嘧啶酸结构，属第一代， 用于肠道、泌尿系

  12. 2）作用G+：吡哌酸 泌尿系、肠道感染，对绿脓杆菌有作用 属二代类代表，为吡啶并嘧啶酸结构 1974年上市

  13. 3）作用G+、G-、支原、衣原等病菌 氟哌酸、环丙沙星为代表，对G-作用强 用于G-引起的全身系统感染 属三代类代表，为喹啉羧酸类结构 80年代上市

  14. O 左氧氟沙星 对G+,G-,支原,衣原等 病菌全身各系统感染有效 F C O O H H C 3 N N H N O C H 3 O F C O O H 加替沙星 抗菌谱同三代 但光敏毒性小,称四代 N N N O H C 3 CH3

  15. 喹诺酮类药物按化学结构分类 ①萘啶酸类 (Naphthyridinic acids) ②噌啉羧酸类 (Cinnolinic acids) ③吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid) ④喹啉羧酸类 (Quinolinic acids)

  16. C H C H 3 3 H C N N N 3 O N C O O H O C O O H O O 吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸类:诺氟沙星 H C 3 C H H N 3 N N N N N N C O O H F C O O H O O 噌啉羧酸类:西诺沙星 萘啶酸类:依诺沙星 结构类型

  17. C H C H 3 3 H C N N N 3 O N C O O H O C O O H O O H C 3 C H H N 3 N N N N N N C O O H F C O O H O O 结构分类 吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸类:诺氟沙星 噌啉羧酸类:西诺沙星 萘啶酸类:依诺沙星

  18. 四、喹诺酮类构效关系 1、4-酮-3羧酸必须基团 2、A、B环必须稠合 3、C-5被NH2取代，活性增加 4、C-6引入F，活性增加 5、C-7引入侧链，抗菌谱广 其中哌嗪活性最强 6、C-8引入不同基团，毒性不 同，F大；OCH3小 7、C-1为乙基或其电子等排， 活性强

  19. 保持对革兰阴性菌的高度活性

  20. 改善对革兰阳性菌的活性

  21. 增加抗厌氧菌的活性

  22. 五、新药研究概况 1974-90年全球上市喹诺酮药7个 氟哌,培氟,环丙,氧氟,美洛,依诺等 1991-2000年9个 司帕、左氧、氟罗、曲伐等 目前临床研究中50余种：方向 增加对G+作用 改善药动学，提高生物利用度 降低光敏毒性，如04年上市的加替沙星 研究新结构：N-1非N；C-6非F；C-7连C

  23. 所以新药上市后的再评价， 不良反应检测的重要性 医药界药品不良反应事件 50年代:四环素大量使用,出现四环素牙,儿童孕妇禁用 56-60年:反应停在日本,欧美用于妊娠反应, 产生大量海豹胎儿。 70-80年代:庆大霉素大量使用,造成耳聋患者 01年:感冒药中含PPA（苯丙醇胺),引起心血管疾病 曲伐沙星的退市: 07年鱼腥草等中药制剂,因过敏性停产

  24. 结构及名称 六、典型药物：吡哌酸 性质：酸碱两性 作用：泌尿、肠道、耳道感染 结构改造：氯喹（结构P299 ） → 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有抗菌作用） →萘啶酸（结构P299） →结构修饰找到吡哌酸，哌嗪的引入，碱 性及极性增加，抗菌作用也增加

  25. 环丙沙星 结构 化学名： 1-环丙基-6-氟-1，4-二氢 -4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 （ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ） 结构改造：由抗虐药氟甲喹P301，含F有弱的抗G-菌作用，其为先导物，引入哌嗪，得到含F的喹诺酮类药

  26. 环丙沙星合成 付克反应（亲核加成）、氧化、酰氯化 缩合反应（OH-） 酯水解、脱羧（ 为脱水剂） 与原甲酸三乙酯缩合 醚与胺基物作用成胺类 成环（ OH-下脱HCl） 卤代烃成胺反应

  27. 环丙沙星的合成

  28. 左氧氟沙星 levofloxacin 化学名：(S)-(-)-9-氟-2，3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基 -l- 哌嗪基)-7-氧代-7H-吡啶并[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸 ((S)9-Fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid)。

  29. 左氧氟沙星特点 左氧氟沙星抗菌作用大于其右旋体8～128倍 这归因它们对DNA螺旋酶的活性不同 左氧氟沙星较氧氟沙星具有: 活性是后者的2倍 水溶性是后者的8倍，更易制成注射剂 毒副作用小，为喹诺酮类己上市药中最小者

  30. 第二节、抗结核药物 (Tuberculostatics)

  31. 抗生素类 合 成 类 一、抗结核药分类 异烟肼、乙胺丁醇、对氨基水杨酸 链霉素、利福平、利福喷丁 代表药

  32. 2.结构区别 烟酰胺 尼可刹米 二、异烟肼 1.结构及名称： 4-吡啶甲酰肼 ( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 写出结构及作用

  33. 3.性质 1)-NH-NH2→还原性 在AgNO3；Br2的条件下成 COOH 2)+醛酮→腙 3)与Mn+络合

  34. 三、对氨基水杨酸 对氨基水杨酸、5-氨基水杨酸、水杨酰胺 抗结核结构的专属性强 药理作用有何不同

  35. 四、帕司烟肼(Pasiniazid) ★ 对氨基水杨酸与异烟肼共服,可减少异烟 肼乙酰化,增加异烟肼在血浆中水平,对 于乙酰化速度快的病人,具有实用价值 ★ 将两者制成复合物用于临床

  36. 抗结核活性 喹诺酮药有以下结构特征 五、喹诺酮抗结核药物 ★C-1位环丙基取代,再增加亲脂性活性降低 ★C-6、C-8位-F取代,C-8位也可为-OCH3取代 ★C-7位杂环取代,多为哌嗪或吡咯衍生物 ★代表药:莫西沙星、司氟沙星、环丙、氧氟

  37. 抗结核抗生素 氨基糖苷类:链霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin) 大环内酰胺类:利福平(Rifamycin) 利福喷丁(Rifapentine) 其他类抗生素:环丝氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷须)霉(Capreomycin)

  38. 六、大环内酰胺类抗生素 ★由链丝菌发酵产生,有Rifamycin B、O、S、SV和X ★结构为27个原子的大环内酰胺环,环含一个萘核构成 平面芳香核部分与立体脂肪链相连形成桥环(P312) ★呈碱性、性质不稳定 ★天然物抗菌作用弱 ★结构改造进行半合成得到利福平

  39. 利福平（Rifampin 甲哌利福霉素） 含27个原子内酰胺环结构的半合成抗生素 ★红色结晶粉末,遇光易变质,水溶液易氧化,活性降低 ★不同溶剂重结晶得两种晶型,1-型结晶稳定,活性高 ★含1，4-萘二酚结构，显酸性，遇OH-易氧化成对醌物 ★含哌嗪显碱性 ★故本品酸度应在pH4~6.5范围内 ★对其结构改造——合成利福喷丁

  40. 利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）结构

  41. 第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂 （Sulfonamides and Antibacterial Synergists）

  42. 磺胺药物及其增效剂 对医药的两大贡献 开创了用化学药物 治疗感染疾病的新纪元 建立了 抗代谢学说

  43. 一、发展 ★磺胺药母核为对氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide) ★早为合成偶氮染料中间体,1908年合成,无人注意它的医疗价值 ★1932年,Domagk发现含有磺胺结构片段的磺胺米柯定Sulfamidochrysoidine (盐酸盐为百浪多息,Prontosil),可以使鼠、兔免受链球菌和葡萄球菌的感染,并次年报告了第一例用Prontosil治疗葡萄球菌引起的败血症，引起了世界范围的极大兴趣 ★为克服其水溶性小,毒性大缺点，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得较好治疗效果。

  44. Sulfanilamide Sulfamidochrysoidine Prontosil Soluble

  45. 1932年发现染料百浪多息有抗葡萄球菌作用 认为是-N=N-作用 其代谢物： 体内外均有活性 基本结构 5500化合物成为药物的有20余种：SMZ等

  46. 作用机制 微生物生长过程 二氢喋啶焦磷酸酯 二氢叶酸 四氢叶酸 嘌呤、嘧啶 蛋白质 细菌 磺胺 二氢叶酸合成酶 TMP PABA 二氢叶酸还原酶

  47. 磺胺药抑制了二氢叶酸合成酶—×—二氢叶酸 TMP抑制了二氢叶酸还原酶—×—四氢叶酸 磺胺与PABA（对氨基苯甲酸）竞争二氢叶酸合 成酶，为什么 分子大小、电荷分布相似性

  48. 构效关系 1、基本结构： 2、磺酰氨基N上H不可同时被取代 3、芳胺N上H被取代，进入体内可代谢游离出 NH2才有作用 4、苯环上无其他取代基

  49. 结构: 典型药物：SMZ（磺胺甲基异噁唑） 化学名: 4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基-苯磺酰胺 (4-Amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benZenesulfonamide) 作用：t1/2长，2次/1天服药 SMZ+TMP=5:1比例 抗菌谱广

  50. 甲氧苄啶(trimethoprim) 抗菌增效剂 TMP（甲氧苄啶):磺胺增效剂，使细菌生长受 双重阻止作用 丙磺舒:抑制有机酸排泄，增加药物在血中浓度 与β-内酰胺类抗生素合用有增效作用 克拉维酸:β-内酰胺类抗生素增效剂

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