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Analyse en sous-groupes et choc septique

Analyse en sous-groupes et choc septique. LCA séance 11 PROWESS. Dr M. COUDROT Lundi 20 Avril 2009. Lecture critique d’ article: rappel. Lecture critique d’ article: rappel. Lecture critique d’ article: rappel. Infection Severe sepsis. Proteine C activée. Thrombose fibrinolyse. -.

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Analyse en sous-groupes et choc septique

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Presentation Transcript

  1. Analyse en sous-groupes et choc septique LCA séance 11 PROWESS Dr M. COUDROT Lundi 20 Avril 2009

  2. Lecture critique d’ article: rappel

  3. Lecture critique d’ article: rappel

  4. Lecture critique d’ article: rappel

  5. Infection Severe sepsis Proteine C activée Thrombose fibrinolyse - - + CIVD inflammation

  6. Prowess

  7. Prowess

  8. prowess

  9. prowess

  10. prowess

  11. prowess

  12. prowess

  13. Prowess global

  14. Prowess global

  15. Prowess global

  16. Prowess global

  17. ProwessSs groupes

  18. ProwessSs groupes Pbm de la perte de puissance !!!

  19. ProwessSs groupes

  20. ProwessSs groupes Pbm du maintient de la comparabilité des gp !!!!!

  21. ProwessSs groupes Résultats par sous groupes ????

  22. En somme • Etude plutôt bien conduite • Mais problème de l’analyse en sous-groupe • Et tout ce que l’on sait a posteriori • Modification de fabrication en cours d’étude • Modification des critères d’inclusion en cours d’étude……. • L’AMM a été donnée sur l’analyse en sous-groupe…

  23. Analyses en sous-groupe • Fréquemment réalisées en complément de l’analyse principale d’un essai thérapeutique • Réel intérêt dans la recherche de facteurs modifiant l’effet du traitement • NE PERMETTENT PAS DE CONCLURE: • Résultats de nature exploratoire • Risques des comparaisons statistiques multiples • NE GENERENT QUE DES HYPOTHESES à confirmer par de nouveaux essais.

  24. Analyse en sous-groupes • Définition et buts: • Consiste à rechercher l’effet du traitement sur une sous-population des patients d’un essai • = Subdiviser la population d’un essai en 2 ou plusieurs sous-groupes et à étudier l’efficacité du traitement dans chacun de ces sous-groupes. • BUT=rechercher une interaction entre le traitement et une ou plusieurs variables • Objectif: différent en fonction des résultats de l’étude (résultat non concluant/résultat concluant)

  25. Analyse en sous-groupes • Dans un essai non concluant: • But = rechercher un/des sous-groupe(s) dans le(s)quel(s) il existe une différence significative • Le résultat d’une analyse en sous-groupes est de nature exploratoire.

  26. Analyse en sous-groupes • Difficultés méthodologiques: • Répétition des tests statistiques • Démarche exploratoire • Inflation du risque bêta • Perte de puissance

  27. Analyse en sous-groupes • Risque d’une inflation non contrôlée du risque d’erreur statistique alpha • Rappel statistique: • La réalisation de plusieurs tests statistiques avant de conclure à l’effet du traitement augmente le risque de faire cette conclusion à tort. • En effet, cette conclusion sera faite dès qu’un des tests sera significatif. • On prend donc un risque d’erreur de 5% au premier test, puis encore 5% au second, etc. • À l’issue de tous les tests, le risque d’erreur alpha est bien supérieur à 5%: avec 5 critères indépendants, la probabilité de trouver au moins une différence significative à tort est de 23 La multiplication des tests statistiques augmente la probabilité d’obtenir un test significatif par hasard.

  28. Analyse en sous-groupes • Autre problème: Rien ne permet d’être sûr que vos nouveaux groupes sont comparables • Certes, un intérêt = GENERE DE NOUVELLES HYPOTHESES

  29. Analyse en sous-groupes • Dans un essai concluant: • But= • Rechercher des sous groupes dans lesquels le traitement serait le plus efficace et surtout ceux dans lesquels il serait inefficace • Mieux définir la population cible • Mais: mêmes difficultés méthodologiques

  30. Analyse en sous-groupes • Dans un essai concluant: • Absence de différence significative dans un sous-groupe ne veut pas forcément dire qu’il y a absence d’effet: • Taille du sous-groupe inférieure donc la puissance de l’effet n’est pas assurée • En effet la taille des ss-groupes est forcément inférieure à la taille nécessaire pour mettre en évidence un effet qui est la taille de l’essai tout entier. • Donc forte probabilité de conclure qu’il n’y a pas de différence significative alors qu’il y en a une. Augmentation du risque de deuxième espèce=risque bêta

  31. Analyse en sous-groupes • Les analyses en sous-groupes décidées après le recueil des données sont des analyses "post-hoc" dont la valeur est purement exploratoire : aucune hypothèse préalable n'a été formulée; aucun calcul de nombre de sujets nécessaires n'a été réalisé pour garantir une puissance suffisante. • Le problème méthodologique provient du fait que les analyses « post-hoc » génèrent à la fois l'hypothèse et la vérification de l’hypothèse. • Il convient de faire la distinction entre les hypothèses formulées a priori (« prior hypothesis » et les hypothèses dérivées des données (« data-derived hypothesis »). Il est souhaitable de ne pas calculer de valeur de p pour les hypothèses non définies a priori car en général ces valeurs de p ne sont pas retrouvées quand l’hypothèse est testée de façon indépendante dans une autre étude

  32. Analyse en sous-groupes • La définition a priori, dans le protocole de l'essai, des analyses en sous-groupes pressenties ne suppriment que partiellement ces réserves méthodologiques: La multiplication des tests persiste. • ((((La situation la plus problématique est représentée par les sous-groupes définis par une variable mesurée après la randomisation et qui est donc potentiellement influencée par le traitement. C’est par exemple le cas du sous-groupe des patients ayant une artère coronaire perméable après randomisation dans un essai de fibrinolytique à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde. Chez ces patients, un faible taux de mortalité ne reflète pas seulement l’efficacité du traitement mais aussi le bon pronostic spontané des sujets qui ont une reperfusion spontanée ou un infarctus de petite taille)))).

  33. Analyse en sous-groupes • Alternative: Essais stratifiés • Les réserves méthodologiques des analyses en sous-groupes sont levées grâce aux mesures suivantes : • formulation explicite des hypothèses concernant les différentes strates dans l'objectif de l'essai • calcul du nombre de sujets nécessaires pour chacune des strates • randomisation indépendante par strate • prise en compte de la multiplicité des tests statistiques.

  34. Ces essais "stratifiés" permettent, par exemple, de tester de façon fiable des hypothèses du type : • le traitement est efficace dans le sous groupe 1 et dans le sous groupe 2 • ou du type : le traitement est efficace tout groupe confondu et l'effet du traitement est différent entre le sous-groupe1 et le sous-groupe 2 (interaction).

  35. MSBM méthodologie de la recherche clinique et épidémiologique Silvy Laporte, Pr P Mismetti Unisersité J Monnet SAINT ETIENNE DU interprétation des essais cliniques Dr Michel Cucherat, Michel Lievre Université Claude Bernard LYON 1 ProwessSs groupes

  36. MSBM méthodologie de la recherche clinique et épidémiologique Silvy Laporte, Pr P Mismetti Unisersité J Monnet SAINT ETIENNE DU interprétation des essais cliniques Dr Michel Cucherat, Michel Lievre Université Claude Bernard LYON 1 ProwessSs groupes

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