A nem szerepe az öröklődésben

1. ? A nem szerepe az öröklődésben Dr. habil. Kőhidai László SE, Genetikai, Sejt-és Immunbiológiai Intézet 2014.

2. Aut Aut Dom. Dom. Rec. Rec. nő:ffi / 1:1 nő:ffi / 1:1 X- X- nő:ffi / <ffi nő:ffi / nő>

3. X krsz kötött domináns öröklődésÁltalános jellemzés • Érintett férfi (X’Y) és egészséges nő (XX): fiai egészségesek (XY) leányai mind érintettek (X’X) • Egy érintett anya (X’X vagy X’X’) fiai és leányai 50%-ban hordozzák a domináns X allélt • A fiúk érintettsége fenti esetben súlyosabb • Ffi : 2x Nő

5. X krsz kötött recesszív öröklődésÁltalános jellemzés • Autoszómális formához hasonlóan, nőkben csak homozigóta (X’X’) formában expresszálódik • Hemizigóta férfiak (X’Y) esetében a női homozigóta forma súlyosságához hasonló mértékben jelentkezhet • Érintett apa (X’Y) leányai heterozigóta (X’X) „hordozók” • Érintett apa esetében fiúunokáiban ismét megjelenik a jelleg – „criss-cross” öröklődésmenet • Ffi >> Nő

7. X krsz-hoz kötött jellegek/betegségek gyakorisága /10.000 Vörös-zöld színtévesztés 800 Fragilis X 5 Duchenne izomdisztrófia 3 Hemofília A 2 Hemofília B 0.3 X-kötött ichtyosis 2 X-kötött agammagglobulinaemia 0.1

8. Amelogenesis imperfecta X – Domináns Fogzománc képződése érintett Heterozigota nők – oszlopos mintázat (X’X) Homozigóta nők és hemizigóta férfiak – súlyosabb formák

9. Érintett gének: Kóros fehérjék a zomácban AMELX Xp22.3-1 amelogenin AMELY Yp11 amelogenin ENAM 4q13.3 enamelin (5%) MMP20 11q22.3 zománc metalloproteinase KLK-4 g 19q13.4 kallikrein-relatedpeptidase 4 WDR72 15q21.3 WD repeat-containing protein 72 FAM83H 8q24.3 family with sequence similarity 83, member H TUFT1 1q21 tuftelin 4q21ameloblastin

10. Incontinentia pigmenti(X-Dom.) • A bőrben vezikulumok • Szabályzalan pigmentáció • Kopaszság • Fogképződési zavarok • Mentális retardáció 30% • Látászavarok (retina) 30% • A hemizigótákra letális • A betegek döntő hányada nő

11. Xp21-22 Hipofoszfatémia (D-vitamin rezisztens angolkór) (X-Dom) PHEX gén - PHEX PHEX = Phosphate-regulating neutral endopeptidase • - Lelassult növekedés • - Gyermekkori angolkór • Se P csökkent • Frekvencia: 1/20.000 - Csont , dentin mineralizáció - Foszfát reabszorpció (vese)

12. Marc K Drezner, KidneyInternations

13. Véralvadás mechanizmusa

14. Xq28 Hemofília(X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília A VIII. faktor hiány 45% inverzió (F8A) LINE-1 szekvencia beépülése (LINE = Long InterspersedElements) 6% ellenanyagok képződése a VIII f. ellen 26 exon 9 kb Hemofília B 1 in 5,000 ffi

15. Xq26.3-27.1 Hemofília(X-Rec) Véralvadási zavar Hemofília B IX. faktor hiány (proteázprekurzor) 2%deletio Insertio (ALU szekv.) Állat-modell: írszetter kutya 8 exon 34 kb 1/20,000-30,000 ffi

17. Hemofília

20. Vörös-zöld színtévesztés(X-Rec) A retina csapjai érzékelik a három alapszínt Opsin 3D szerkezete megváltozik All transretinal Fényérzet

21. Xq28 Opsin gének: BCP 7q31-35 RCP Xq28 GCP Xq28 GCP – RCP 96%-oshomológia GCP – BCP 43%-os homológia 6 exon

22. RCP elégtelenség PROTANOPIA GCP elégtelenség DEUTERANOPIA BCP elégtelenség TRITANOPIA

23. Vörös-zöld színtévesztés Férfiak Nők Vörös-zöld színtévesztés

24. Rett syndróma (1) • Csak nőkben jelenik meg • Normális fejlődés 6-18 hónapos korig • Beszéd és célirányos kézmogzások zavara • Mikrokefália, ataxia, autizmus átmeneti hiperventilláció • Később stabilizálódik és megérik a felnőtt kort

25. Rett syndróma (2) • Az érintett lókusz Xp28 • Mutációk az MeCP2 génben • Az érintett fehérje: methylcytosinebinding protein 2 • A fehérje a metilált DNS CpG bázisaihoz kötődik • A metiláció gátolja a gén transzkripcióját • A metilációs mintázat a krsz. egyes régióira korlátozódik • A metilációs mintázat osztódáskor továbbadódik • A MeCP2 mutációja következtében a metilálandó gének derepressziójamódosul

27. Duchenne izomdisztrófia • X - Recesszív • Aleggyakoribb izomdisztrófia • Duchenne típus • 6 éves kor előtti kezdet • fokozatosan súlyosbodó izomgyengeség • szívizom érintettsége • ascendáló jelleg • szellemi visszamaradottság • kóros EKG és EMG • Se creatinin fokzott (izom pusztulás) • Becker típus • 20-30 éves korban kezdődik • descendaló jelleg

28. Duchenne izomdisztrófia

29. Incidencia per 5000 élveszületett fiú öröklött spontán Incidencia Spontán Öröklött Női Duchenne izomdisztrófia

30. Születés Átmeneti fázis Mozgás- képtelenség Végstádium Gyakori elesés Izomgyengeség funkcióvesztés Légzési problémák Fertőzések Szívmegállás „Gower-manőver”

31. Xp21 Duchenne izomdisztrófia (2) 75 exon • Dystrophin gén mutációja okozza - Xp21 - a legnagyobb ismert gén – 2.300.000 bázis (12x VIII.faktor; 15.000x b globulin) - a mutácók 70%-a deléció 20%-a pontmutáció 5%-a duplikáció - kb. 15-25% új mutáció – korábbi családi előfordulás nélkül - a mutációk jellege a kórlefolyást befolyásolhatja

32. Dystroglycan Sarcospan Sarcoglycan-ok Izomrost membránja Dystrophin/ Utrophin Pseudohypertrophia Syntrophinok Actin Protein cluster Izomrost membrán

33. Izomrost membrán Béta-dystroglycan Dytrophin dystrophin Cytoskletális protein utrophin Az utrophin potenciálisan pótolhatja a hiányzó dystrophint !

35. X fra(X) fra(X) Y Xq27.3 Fragilis X szindróma (1) • A mentális retardatio leggyakoribb öröklött okozója • Klinikai tünetek: • nagy fej, megnyúlt arc, nagy fülek • enyhe – súlyos mentalis retardatio • az érintett nők 1/3-a mentalisan retardalt • Xq27.3 –fokozott törékenysége

37. A mutáció az Xq28 FRAXA génje CGG trinukleotid-repeatjének következménye • Az expanzió az „anyai-átvitelnél” történik • A gén 5’ nem-átíródó régiója érintett • A kóros megnyúlást az expressziót gátló metiláció kíséri • FMR-1 proteinje egy RNS-kötő fehérje

38. 50-200 repeat CGG CGG CGG 5-50 repeat FMR-1 gén Egészséges ‘Pre-mutáció’ 200 - repeat ‘Teljes mutáció’

40. Fragilis X szindróma Prevalencia: 1/200 ffi; 1/2500 nők Inkompletpenetrancia Anticipáció

41. (huntingtin)

42. + Y krsz. Kapcsolt öröklődés Guppi (Poecilia reticulata) Szexuális attraktivitás vs. Fokozott kiszolgáltatottság mint zsákmány állat