Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em recém-nascidos muito pré-termo aos 5 anos de idade

1. Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em recém-nascidos muito pré-termo aos 5 anos de idade 12 anos! Neonatal Infection and 5-year Neurodevelopmental Outcome of Very Preterm Infants Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'Hélias, Catherine Arnaud et al (França) Pediatrics 2013;132;e372 Apresentação: Karina Guimarães; Gabriela Ferreira Coordenação: Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da Saúde, a Escola de Medicina da Secretaria de Estado de Saúde do Distrito Federal, fundada em 10 de setembro de 2011 www.paulomargotto.com.br - Brasília, 10 de setembro de 2013

2. O QUE É CONHECIDO A RESPEITO DESTE ASSUNTO: Infecções neonatais são complicações frequentes nos recém-nascidos muito prematuros que já são de alto risco para desabilidades neurológica e cognitiva. Poucos estudos tem feita a associação entre infecções neonatais e o desfecho do neurodesenvolvimento. Aqueles que o fizeram avaliaram as crianças somente na idade até 22 meses

3. Introdução • Os recém-nascidos (RN) muito pré-termo tem alt0 risco para um deficiente neurodesenvolvimento, incluindo atraso cognitivo e psicomotor (1); • A paralisia Cerebral é a sequela motora mais grave e comum (80-90/1000 nascimento de RN muito pré-termo) (1-3); • A lesão na substância banca, identificada tanto pela ressonância magnética (RM) ou pelo ultrassom (US) craniano, é uma poderosa preditora de paralisia cerebral nestes RN (4-6); • A infecção perinatal e a inflamação tem sido identificados como fatores de risco para a lesão da substância branca (7-10); • Os RN prematuros de mães com corioamnionite tanto clínica como histológica são de risco para um neurodesenvolvimento l adverso, com risco particularmente alto de paralisia cerebral (11); • Os RN muito pré-termos apresentam maior risco para a infecção: >50% dos RN <1000g apresentam infecção, tanto clínica como comprovada, com alta mortalidade (20-40%) (13-15);

4. Objetivo do Estudo • Estudos de seguimento tem demonstrado a associação entre inflamação, lesão na substância branca e paralisia cerebral (16-19); • No entanto, poucos estudos focalizaram a possível associação entre infecções neonatais e o neurodesenvolvimento. Avaliar o impacto das infecções neonatais no neurodesenvolvimento aos 5 anos de idade em um grande coorte de recém-nascidos muito pré-termos

5. Métodos • Tipo de estudo: Coorte (EPITAGE (Etude Epidémiologique sur les Petis Ages Gestationnels21 ) • População Estudada: Nascidos vivos com idade gestacional entre 22 e 32 semanas • Período e Lugar : 1 janeiro de 1997 a 31 dezembro 1997, 9 regiões/Maternidades da França • Para 2 regiões 50% dos pré termos nascidos com 32 semanas foram selecionados randomicamente (Figura 1)

6. Fig.1

7. Infecção Neonatal • Questionários Pós Natal (Horiz/ adquirida) • Dois tipos de infecções estudadas Materna (Vertical) - 1) Não há infecção 2) Infecção confirmada 3) Provável 4) Colonização

8. Algumas Definições • Sepse Precoce : transmissão vertical – infecção confirmada de origem materna nos registros; • Sepse Tardia: aquisição pós-natal de infecção (Horizontal) com antibioticoterapia registrada por pelo menos 7 dias; • Paralisia Cerebral (European Cerebral Palsy Network) : 2 dos seguintes – postura/movimentação anormal, tônus aumentado, hiperreflexia

9. Informações sobre as Mães e os RN • Os dados foram obtidos a partir de questionários em cada Maternidade • Mães: corticoesteróide antes do parto, ruptura prematura de membranas, hemorragia materna, trabalho de parto prematuro, tipo de gravidez; • RN: gênero, idade gestacional, pequeno para a idade gestacional , tempo de uso de acesso venoso central, anormalidades ao US craniano; • US craniano periódicos • ANORMALIDADES -Maiores/Moderadas : • leucomalácia periventricular, hemorragia parenquimatosa periventricular, hemorragia intraventricular com dilatação ventricular ou dilatação ventricular isolada ou ecodensidade >14 dias -Menores: hemorragia intraventricular sem dilatação, hemorragia na matriz germinativa

10. NEURODESENVOLVIMENTO • Aos 5 anos de idade: avaliação de profissionais especializados • Questionários com seguintes itens • Exame Neurológico- tônus, reflexos, postura, movimentação • Avaliação de Paralisia Cerebral (pelo menos dois dos anteriores) • 1769 crianças que foram pré-termos extremos (78% sobreviventes) b) Cognição –Bateria de exames avaliatórios de Kaufman -pontuação do processamento mental (MP), equivalente ao QI MPC < 70 : dano cognitivo severo -exclusão dos que não concluíram (o MPC esteve disponível em 1495 (66%) das crianças que sobreviveram aos 5 aos de

11. ANÁLISE ESTATÍSTICA • Foram estudados a associação entre características maternas e neonatais e as infecções e o desfecho neurológico 9paralisia cerebral e o escore MPC, ou seja escore de cognição)- • Estudo para exclusão de fatores confundidores, através da utilização de modelos de regressão logística para analisar a relação entre infecções neonatais e desfechos do desenvolvimento neurológico • As associações foram quantificadas usando-se a OR e 95% de certeza para o intervalo de confiança ; • A analise do MPC foi repetida após exclusão das crianças com PC • P<0.05 foi considerado significativo • Sofware usado na análise: Stata versão 11(Stata Corp, College Sattion, TX)

12. Resultados • 2665 RN muito pré-termos vivos : - Sepse precoce isolada (sem associação com sepse tardia): 139 (5%) • Sepse tardia isolada (sem associação com sepse precoce): 752 (28%) • Sepse precoce + sepse tardia: : 64 (2%) • Resultado Bacteriológico conhecido 84% sepse precoce 75% sepse tardia • Organismos mais frequentes: Sepse precoce : Estreptococo do grupo B (34%) e Escherichia coli (33%) Sepse tardia: Estafilococos coagulase negativo(46%) e Staphylococcus aureus (20%)

13. Para o status cerebral e a avaliação cognitiva, os RN que estavam vivos mas não completaram o seguimento tiveram leve aumento da idade gestacional e menor nível educacional materno do que aqueles que completaram o seguimento • Não houve diferenças em termos de infecção (sepse precoce e sepse tardia), uso de esteróide pré-natal, sexo, pequeno para a idade gestacional ou lesões cerebrais (Tabela 1)

15. As características maternas e neonatais diferiram entre os grupos com sepse precoce e tardia • Sepse precoce: maior frequência de ruptura prematura de membranas • Sepse tardia: mais frequente em recém-nascidos pequenos para a idade gestacional • As taxas de sepse precoce e tardia aumentaram quanto menor a idade gestacional (Tabela 2)

17. A paralisia cerebral foi encontrada em 157 (9%) dos 1769 crianças com status cerebral conhecido e 177(12%) de 1495 crianças com escore d severa deficiência cognitiva; • As características materna e neonatal diferiram quanto à paralisia cerebral e escore de cognição; • A paralisia cerebral foi significativamente mais frequente nos casos de trabalho de crianças masculinas; • Severa deficiência cognitiva foi significativamente mais frequente nos casos de baixo nível educacional materno e em crianças de multíparas; • Tanto a frequência de paralisia cerebral como severa deficiência cognitiva aumentaram assim que a idade gestacional diminuísse; (Tabela 3)

19. PARALISIA CEREBRAL E INFECÇÃO NEONATAL Considerando ambas a sepse precoce e tardia , as crianças com sepse tardia isolada ou associada com sepse precoce e sepse tardia, o risco de paralisia cerebral foi maior em relação às crianças não infectadas EOS: sepse precoce/ LOS: sepse tardia

20. COGNIÇÃO E INFECÇÃO NEONATAL Não houve associação entre infecção neonatal e severa deficiência cognitiva antes ou após o ajuste EOS: sepse precoce/ LOS: sepse tardia

21. Discussão • Este estudo evidenciou maior risco de paralisia cerebral aos 5 anos de idade se infecção neonatal presente, principalmente se sepse precoce e sepse tardia e sepse tardia, isoladamente; não houve associação com a sepse precoce após ajuste, provavelmente devido a falta de poder estatístico; • Não foi encontrada associação entre infecção neonatal e déficit cognitivo; • Este estudo foi baseado em dados da coorte EPITAGE, um dos maiores estudos com base populacional, com grande acurácia na determinação da idade gestacional (ultrassom precoce); • Dados médicos disponíveis por 5 anos em mais 3/4 dos RN muito prematuros e escore cognitivo em cerca de 2/3; • Taxa de seguimento significativa se considerado: número de crianças investigadas, dispersão geográfica, mudanças frequentes de pais com crianças pequenas; • Taxa de seguimento: similar a outros estudos populacionais; • Estudos em que investigações complementares foram conduzidas em crianças inicialmente com perda de seguimento demonstram pior prognóstico ( déficit cognitivo subestimado? Perda de seguimento mais comum em crianças socialmente desvantajadas). • Crianças perdidas no seguimento tiveram maior idade gestacional, mas não houve diferença entre paralisia cerebral entre os dois grupos, razão pela qual qualquer interferência na avaliação da paralisia cerebral provavelmente seja pequena.

22. Discussão • Este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras. • Stoll et al(8): Estudo de coorte (6093 crianças de extremo baixo peso) não infectadas versus com infecções clínicas isoladas, sepse, sepse e enterocolite necrosante, meningite com ou sem sepse demonstrou maior risco de desenvolvimento neurólogico adverso no seguimento de 18 a 22 meses de idade corrigida, incluindo paralisia cerebral (OR:1,4-1,7),baixo índice de desenvolvimento mental (OR:1,3-1,6) e psicomotor na Escala Bayley (OR:1,5-2,4); • Estudo de coorte nacional suíça (20): 541 prematuros extremos nascidos de 24 – 27 sem de IG, maior risco de paralisia cerebral em acompanhamento aos 2 anos de idade corrigida se sepse comprovada (OR:3,23;IC;1,23-8,48); • Ambos estudos: desenvolvimento neurológico avaliado em infância precoce → preditor sabidamente mais fraco que a longo prazo.

23. Discussão • Não houve associação de severo déficit cognitivo e infecções neonatais;o mecanismo subjacente do déficit cognitivo é mais complexo, provavelmente envolvendo a combinação de lesão cerebral, persistente inflamação e mudanças epigenéticas resiltando na deficiente matuiração cerebral e desenvolvimento (30); • Estudos em animais tem mostrado relação entre citocinas, hipotensão e lesão na substância branca (31-33); • Estudos em prematuros: relação entre níveis de citocinas inflamatórias e dano à substância branca (34,35) (sabidamente associado à paralisia cerebral(4,6)); • Glass et al(36) relataram a associação entre lesão progressiva da substância branca e exposição a múltiplos episódios de infecção com cultura positiva; • Chau et al (37) evidenciaram que a infecção, mesmo sem cultura positivas constitui um importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do cérebro nos RN prematuros; • A frequência de sepse precoce difere consideravelmente nos estudos variando de 1% a 15%. • Neste estudo taxa de sepse precoce de 8% provavelmente se deva ferramenta diagnóstica menos específica se comparada a outros estudos); • A frequência de sepse tardia foi de 31%, consistente estudos publicados (21-66%)12,38.39, mesmo não usando critérios altamente específicos.

24. Conclusão • Originalidade do estudo: uso de indicador combinando os 2 tipos de infecção neonatal em relação a paralisia cerebral e déficit cognitivo aos 5 anos de idade. • Maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia; • Sugestão: Redução das taxas de infecção neonatal visando melhor neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.

25. O QUE ESTE ESTUDO ADICIONA: Este estudo avaliou os efeitos respectivos da sepse precoce e sepse tardia nas suas associações com o neurodesenvolvimento aos 5 anos. Os autores identificaram um significante e cumulativo risco de paralisia cerebral quando ocorrem episódios de sepse precoce e tardia

26. ABSTRACT

27. REFERENCES

29. Portanto... Aos 5 anos, ex-prematuros entre 22 e 32 semanas que apresentaram sepseprecoce e sepse tardia ou somente sepse tardia, apresentaram significativamente 2,3 e 1,7 vezes mais paralisia cerebral, respectivamente (este é o primeiro estudo com foco na associação de infecção neonatal e desenvolvimento neurológico em crianças muito prematuras). O estudo de Chau et al (2012) mostrou que infecção, mesmo sem cultura positiva constitui um importante fator de risco para amplas anormalidades no desenvolvimento do cérebro nos RN prematuros. Este maior risco de paralisia cerebral em casos de infecção neonatal é consistente com os efeitos neurotóxicos de mediadores infecciosos e inflamatórios na substância branca, especialmente se sepse precoce e sepse tardia. MENSAGEM Reduzindo as taxas de infecção neonatal, com certeza estaremos contribuindo com o melhor neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.

30. Consultem também! • A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um importante fator de risco para anormalidades generalizadas no desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista metabólico como microestrutural. • Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais com a RM convencional, como a lesão na substância branca. • A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza tratável e evitável desta condição.

31. Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016) • Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

32. Patogênese da associação é desconhecida • Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?) • Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão • Estudos em prematuros mostram relação entre os níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)

33. OBRIGADO!!!!PARABENS ESCS PELOS SEUS 12 ANOS E QUE CONTINUE SENDO ESCS!

34. Dra. Márcia Pimentel de Castro, Dda Karina Guimarães e Dr. Paulo R. Margotto