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Antibiotiques - DCEM1

Antibiotiques - DCEM1. Objectif 1 : classification-Mécanismes d’action-Mécanismes de résistances-Notion de spectre d’activité Objectif 2 : mesure de l’activité des antibiotiques-Notion de phénotype de résistance. Objectif 173 Prescription et surveillance d’un traitement antibiotique

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Antibiotiques - DCEM1

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  1. Antibiotiques - DCEM1 • Objectif 1: classification-Mécanismes d’action-Mécanismes de résistances-Notion de spectre d’activité • Objectif 2: mesure de l’activité des antibiotiques-Notion de phénotype de résistance. Objectif 173 Prescription et surveillance d’un traitement antibiotique • Objectif 3: application aux principales infections. Objectifs 77 Infections ORL, 86 Infections broncho-pulmonaires, 91 Infections nosocomiales, 93 Infections urinaires, 96 Méningites infectieuses.. Cours Dr Thierry Fosse/Dr Olivier Orégioni octobre 2007

  2. Antibiotiques (1) - Les antibiotiques ont une activité spécifique en touchant des cibles propres aux bactéries. Ces substances sont actives à faible dose (0,01 à 1 mg/l) par voie orale ou parentérale et ne sont pas ou peu toxiques pour l'organisme humain. Cependant comme tout médicament un antibiotique peut parfois provoquer un effet secondaire (terrain individuel, dose, interaction ...). - Au contraire les antiseptiques agissent à de plus fortes concentrations et de manière moins spécifique. Ils sont ainsi administrés seulement de manière externe sur la peau et les muqueuses.

  3. Antibiotiques (2) Certaines bactéries présentent une résistance naturelle . On peut ainsi définir le spectre d'un antibiotique ou activité vis-à-vis des souches "normales". Certaines bactéries présentent une résistance acquise vis-à-vis de un ou plusieurs antibiotiques. La pression de sélection augmente le nombre bactéries porteuses de mécanismes de résistance. Ce phénomène a bien été mis en évidence au moment de l'introduction de la pénicilline en thérapeutique et de la diffusion rapide, en quelques années, de souches de staphylocoques sécrétrices de pénicillinase.

  4. Staphylococcus aureus péniS et PéniR

  5. Evolution S.aureus péniRHôpital - Communauté

  6. Mesure de l’activité des antibiotiques ( “rôle du laboratoire” séance 2) CMB (concentration minimale bactéricide) plus faible concentration---> moins de 0,01% survivants Permet de définir les antibiotiques bactériostatiques (CMB/CMI > 4 ) et les antibiotiques bactéricides (CMB/CMI = 1 à 4 maximum) • CMI (concentration minimale inhibitrice) plus faible concentration---> absence de culture visible A B C D E F T 32 16 8 4 2 1 0 CMI base de l’activité d’un antibiotique

  7. Bactériostase-Bactéricidie Figure 1

  8. Mode d’action des antibiotiques 1 Inhibition synthèse membrane cytoplasmique 1 Inhibition synthèse paroi bactérienne 1 Inhibition synthèse des protéines 1 Inhibition réplication ou Transcription ADN

  9. Mode d’action des antibiotiques:A. Synthèse paroi bactérienneBéta-lactamines, Glycopeptides, FosfomycineB. Synthèse des protéines: Aminosides, Cyclines, Chloramphénicol Macrolides-Lincosamides-synergistines-Kétolides Acide fusidique, OxazolidoneC. Membrane cytoplasmiquePolymyxinesD. RNA polymerase DNA dépendanteRifamycinesE. DNA gyrase (réplication)QuinolonesF. Métabolisme acide foliqueTriméthoprime + sulfaméthoxazole

  10. I. Mécanismes de résistanceA. Mutations chromosomiques 1. Modification enzymes ou production à haut niveau 2. Diminution de l’entrée (membrane externe ou membrane cytoplasmique) 3. Modification métaboliqueB. Acquisition de gènes de résistances (plasmides & transposons) 1. Inactivation ou modification enzymatique 2. Modification métabolique

  11. Echanges génètiques Anaérobies Pseudomonas Staphylocoques Entérobactéries Enterocoques Pneumocoques Vibrion cholérique Streptocoques Campylobacter

  12. Mécanismes transferts génétiques • Transformation • ADN « libre » • Transduction • ADN transmis par phage • Conjugaison • Plasmides • Transposons

  13. Dissémination plasmides

  14. A. Pénicilline G/V Streptocoques, S.aureus bla-Coques G- , B+B. Ampicilline/amoxicilline idem A +E.coli bla-, Haemophilus bla-C. Carbénicilline/ticarcilline E.coli, E.cloacae,P.aeruginosa bla-D. Pipéracilline idem C + streptocoques, EntérocoquesE. Méticilline (méti)/oxacilline S.aureus bla+ métiS I. Pénicillines S R1 N COOH O ß-lactamases(pénicillinase) L'acide 6-aminopénicillanique est le noyau de base des pénicillines. Il peut être substitué par acylation sur sa fonction aminée pour donner naissance à des dérivés qui se distinguent par la stabilité, la pharmacocinétique, le spectre et la résistance aux ß-lactamases (bla)

  15. II. Céphalosporines A. Céphalosporines 1er gén. S.aureus bla+, E.coli bla+ B. Céphalosporines 2ème gén. Activité intermédiaire C1g-C3g Céfoxitine: Bacteroides fragilis C. Céphalosporines 3ème gén. Céfotaxime: E.coli bla+, Klebsiella bla+, Enterobacter cloacae Ceftazidime: P.aeruginosa S R1 N R2 O COOH Les céphalosporines ont pour noyau commun l'acide 7-amino céphalosporanique. Résistance habituelle aux pénicillinases (C1g, C2g, C3g) et aux céphalosporinases de base (C3g).

  16. Carbapénèmes et monobactams C C. Carbapénèmes. Imipénème (Thiénam): E.coli bla+, Klebsiella bla+, Enterobacter cloacae, P.aeruginosa Bacteroides fragilis Streptocoques S.aureus bla+ métiS B. Monobactams. Azthréonam (Azactam): E.coli bla+, Klebsiella bla+, Enterobacter cloacae, P.aeruginosa Inactif sur Gram+ R1 N COOH O R1 N O

  17. Associations pénicillines + inhibiteurs de béta-lactamases A. Amoxicilline+ac.clavulaniqueStreptocoques, E.coli bla+, Klebsiella bla+ Bacteroides fragilis, Haemophilus bla+ B. Ticarcilline +ac.clavulaniqueE.coli bla+, E.cloacae, P.aeruginosa bla+, Bacteroides fragilis C. Pipéracilline+tazobactamidem B + streptocoques, Entérocoques S C-CH2OH N COOH O Forte affinité pour les pénicillinases mais pas les céphalosporinases. Activité antibactérienne propre faible.

  18. II. Mécanismes d’action des béta-lactamines (suite) A. Inhibition synthèse peptidoglycan (liaison PLPs*) B. Inhibition transpeptidase PLPS: Protéines Liant les Pénicillines situées sur le versant externe de la membrane cytoplasmique (PLP 1a, 1b, 2, 3…..). Activité enzymatique indispensable dans le cadre synthése du peptidoglycan (transpeptidase, transglycosylase…..).

  19. III. Modes de résistance aux béta-lactamines A. Béta-lactamases • Chromosomiques (régulation = production à bas ou à haut niveau, entérobactéries du groupe 3) • plasmidiques très nombreuses B. Diminution affinité PLPs (mutation, modification, acquisition…) S.aureus, S.pneumoniae, Acinetobacter C. Diminution perméabilité ( mutation porines, efflux…) souvent associé aux béta-lactamases (P.aeruginosa, Entérobactéries multi-résistantes…)

  20. Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM)

  21. Entérobactéries: phénotypes de base 1 W sauvage E.coli (50%), Shigella sp., Salmonella sp. (90%), Proteus mirabilis (80%) 2 Pase Pénicillinase BN E.coli (40%), P.mirabilis (20%) R acquise, Klebsiella pneumoniae R naturelle 3 Pase HN pénicillinase haut niveau E.coli (10%) 4 Case BN céphalosporinase R naturelle E.cloacae, Citrobacter sp., Serratia sp. 5 Case HN céphalosporinase produite à haut niveau E.cloacae (20%) 6 BLSE E.coli 2%, K.pneumoniae 5%, E.aerogenes 20%

  22. A. Oxacilline/Cloxacilline . Infections à Staphylococcus aureus B. Amoxicilline . Pneumopathie à pneumocoqueC. Céphalosporines 3éme génération . Pneumopathies nosocomiales à BGN V. Indications cliniques (exemples)

  23. Glycopeptides: vancomycine et teicoplanine Mécanisme d’action: Inhibition élongation du peptidoglycan Mécanisme de résistance: anomalies peptidoglycan. Concerne S.aureus GISA et entérocoques (VRE)

  24. Fosfomycine • Mode action: inhibe la synthèse de la paroi bactérienne. Par analogie avec le phosphoénolpyruvate la fosfomycine inhibe la pyruvate-UDP-N-acétylglucosamine-transférase et ainsi bloque la formation d'acide N-acétylmuramique (peptidoglycane). • Mode de résistance: diminution pénétration intracytoplasmique par inactivation du transport actif après mutation chromosomique. Le taux élevé de mutation impose l’utilisation de la fosfomycine en association. • Indications: infections sévères à S.aureus ou bacilles à Gram négatif.

  25. Aminosides A. Streptomycine B. Amikacine C. Gentamicine D. Tobramycine E. Sisomicine F. Netilmicine G. Kanamycine H. Neomycine I. spectinomycine

  26. Mécanisme d’action Inhibition synthèse proteique 1. Fixation sous-unité 30S ribosome 2. Perturbe fortement lecture ARNm en provoquant un arrêt synthèse du peptide et l’incorporation d’acides aminés incorrects. Antibiotiques bactérides Utilisables par voie parentérale essentiellement. Mécanismes de résistance A. Inactivation enzymatique B. Diminution perméabilité (Porines) C. Mutations sous-unité Ribosome

  27. Macrolides • A. Erythromycine • B. Spiramycine • C. Roxythromycine • D. Azithromycine • E. Clarithromycine • F. Télithromycine* • Mécanisme d’action: • Inhibition de la • synthèse des • proteines • Fixation sous-unité • 50S du ribosome • 2. Blocage translocation

  28. Mécanismes de Résistance aux macrolides A. Modification (methylation ARN 23S) sur la sous-unité 50S du ribosome. La télithromycine possède un groupe 3-kéto la rendant non accessible à ce mécanismes de résistance. B. Diminution entrée dans la cellule C. Hydrolyse par estérases

  29. Lincosamides A. Lincomycine B. Clindamycine I. Mécanisme d’action Inhibition de la synthèse des proteines 1. Fixation sous-unité 50S du ribosome 2. Blocage de l’activité de la peptidyltransferase II. Mécanisme de Résistance A. Modification (methylation ARN 23S) sur la sous-unité 50S du ribosome. B. Diminution entrée dans la cellule V. Indications cliniques Lincosamides (exemples) A. Infections à bactéries anaérobies (cutanées, mal plantaire..) B. Infections à Staphylococcus aureus. Voies orales et IV

  30. Streptogramines • Association de deux dérivés proches des macrolides inhibent la synthèse des protéines par fixation à la sous-unité 50S du ribosome. • Pristinamycines (A + B) voie orale utilisable pour les infections cutanées à S.aureus. • Quinupristine + dalfopristine (Synercid voie IV). Association active sur S.aureus résistant à la méticilline et de sensibilité diminuée aux glycopeptides (GISA). Traitement de recours des infections à GISA.

  31. Tétracyclines A. Inhibe synthèse proteique B. Liaison sous-unité 30S ribosome subunit. Empèche fixation aminoacyl tRNA au site accepteur site sur le ribosome A. Diminution entrée et augmentation sortie active (efflux) B. Diminution fixation au ribosome

  32. Acide fusidique • L’acide fusidique inhibe la synthèse protéique, en se fixant au facteur d'élongation EF-G de la traduction, ce qui empêche la fixation des amino-acyl-ARNt. • Taux de mutation élevé: à utiliser en association. • Indications cliniques: infections à S.aureus.

  33. Oxazolidinones • Le premier représentant de cette nouvelle famille d’antibiotique est le linézolide (Zyvox). • Mécanisme d’action: synthèse des proteines (site assemblage fMet-tRNA avec mRNA au niveau des deux sous-unités ribosomales. Ce mécanisme est spécifique car les eucaryotes n’utilisent pas le fMet en début de traduction. • Indications cliniques: infections à bactéries gram + multirésistantes (en particulier S.aureus métiR de sensibilité réduite aux glycopeptides ou GISA)

  34. Chloramphénicol Mécanismes d’action A. Inhibition synthèse proteique B. Liaison sous-unité 50S ribosome, inhibe fixation aminoacyl tRNA Mécanismes de résistance A. Inactivation Enzymatique par chloramphenicol acetyltransferases B. Diminution perméabilité C. Mutation cible ribosomale Indications cliniques limitées (toxicité hématologique)

  35. Quinolones A. Acide nalidixique B. Norfloxacine C. Ciprofloxacine D. Ofloxacine E. Lévofloxacine F. Moxifloxacin G. Sparfloxacine I. Mécanisme d’action A. Inhibition sous-unité alpha DNA gyrase (topoisomerase II) II. Mécanisme de Résistance A. Mutation DNA gyrase B. Diminution pénétration intra-cellulaire

  36. V. Indications cliniques Quinolones (exemples) A. Infections respiratoires 3. Surinfection bronchite chronique 4. Pneumopathie communautaire (Lévofloxacine, moxifloxacine), nosocomiale (ciprofloxacine) B. Infections urinaires (+++) 1. Cystites (Acide nalidixique, Norfloxacine) 2. Pyélonéphrites 3. Prostatites C. Infections osseuses D. Diarrhées à bactéries entéro-invasives E. Infections sexuellement transmissibles (MST) Gonocoque, Chlamydiae, Mycoplasmes...

  37. Rifamycines Mode d’action. Inhibe transcription (ARN polymérase AND dépendante) Mode de résistance. Mutation ARN polymérase. Antibiotique à utiliser en association

  38. Sulfamides et Trimethoprime Mécanismes d’action A. Inhibition formation acide folique B. Effect synergique sulfamides et trimethoprime en agissant sur la mème voie de synthèse acide folique Mécanismes de résistances A. Production élevée acide para-aminobenzoique B. Modification dehydropteroate synthètase C. Mutation dihydrofolate reductase D. Production élevée dihydrofolate reductase E. Diminution perméabilité

  39. Métronidazole: activité importante sur les bactéries anaérobies par fragmentation ADN Indications cliniques: infections mixtes à anaérobies, utilisé en association (péritonites, abcès du cerveau, pleurésie purulente…)

  40. Résistance naturelle (intrinséque) aux antibiotiques (1)

  41. Résistance naturelle (intrinséque) aux antibiotiques (2)

  42. Compléments Applications cliniques, spectre activité et antiseptiques

  43. A. penicillin V/ G 1. Angine bactérienne (Streptocoque groupe A) 2. Cellulite (Streptocoques, anaérobies) 3. Syphilis (Treponeme) 4. Endocardite à Streptocoque (associé aminoside) 5. Prophylaxie RAA B. Oxacilline/Cloxacilline 1. Infections à Staphylococcus aureus C. Amoxicilline 1. infections respiratoires hautes (ORL) 2. Pneumopathie à pneumocoque D. Ticarcilline 1. Infections à Pseudomonus aeruginosa V. Indications cliniques (exemples)

  44. V. Indications cliniques (exemples) E. Céphalosporines 1ére génération 1. Infections respiratoires 2. Antibioprophylaxie chirurgie cardiaque et orthopédique F. Céphalosporines 2ème génération 1. Antibioprophylaxie chirurgie abdomino-pelvienne 2. Infections intraabdominales (céfoxitine) 3. Infections pélviennes G. Céphalosporines 3éme génération 1. Pneumopathies nosocomiales à BGN 2. Bactérièmies (BGN) 3. Méningites 4. Infections à P.aeruginosa (Ceftazidime) 5. Maladie de Lyme (B.burgdorferi)

  45. V. Indications cliniques (exemples) H. imipénème (plus cilastatine) 1. Pneumopathies nosocomiales mixtes 2. Infections intra abdominales (Péritonites..) 3. Bactériémies 4. Infections patients neutropéniques fébriles 5. Méningite bactérienne (méropénème) I. Clavulanate (plus amoxicilline ou ticarcilline) 1. Infections respiratoires (ORL et bronchites) 2. Pneumopathies nosocomiales (Claventin) 3. Infections cutanées et morsures (Augmentin) 4. Infections urinaires

  46. V. Indications cliniques (exemples) A. Vancomycine - Infections sévères: 1. Bactérièmies à SAMR (Staphylococcus aureus méticilline résistant) 2. Endocardites (SAMR et Staph.coag. neg) 5. Infections osseuses à staphylocoque résistant 6. infections sur cathéters et prothèses B. Teicoplanine - idem (indications selon coût, terrain = insuffisant rénal, mode d’administration IM ….)

  47. V. Indications cliniques aminosides (exemples) A. Endocardites à entérocoque (gentamicine association penicilline ou vancomycine) B. Tuberculose (Streptomycine en association avec autres antituberculeux) C. Infection à gonocoque- spectinomycin D. Infections sévères à BGN et staphylocoque (association gentamicine avec béta-lactamines, durée courte 3-5j) en raison toxicité rénale et auditive

  48. V. Indications cliniques Macrolides (exemples) • A. Angine à streptocoque du groupe A • B. Erysipéle et Scarlatine (Strepto A) • C. Infections à Chlamydia • G. Mycobacterium avium complex infections (Patients HIV- clarithromycin et azithromycin) • H. Surinfection bronchite chronique • K. Prophylaxie endocardite (si allergie pénicilline) Voie orale essentiellement. Voie IV pour certain ex Erythromycine et pneumopathie à Legionella.

  49. V. Indications cliniques Tétracyclines (exemples) • Rickettsies • Fièvre montagnes rocheuses • Typhus • Fièvre Q • Fièvre boutonneuse méditerranéenne B. Maladie griffes du chat (Erlichia…) C. Maladie de Lyme (Borrelia…) E. Infections respiratoires (bronchite…dont Chlamydia, mycoplasmes….) • Acné (Propionibacterium acnes) • Brucellose

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