1 / 52

Molekulārā Ģenētika

Molekulārā Ģenētika. Cilvēka Genoms: Bioloģija un Medicīna. Ievads Molekulārās Ģenētikas Pamati Gēnu Aktivitātes Regulācija Cilvēka Genoma Projekts Tests I Cilvēka Genoms I Cilvēka Genoms II Genoma Variācijas Tests II Monogēnās un Kompleksās Slimības

judson
Download Presentation

Molekulārā Ģenētika

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Molekulārā Ģenētika Cilvēka Genoms: Bioloģija un Medicīna • Ievads • Molekulārās Ģenētikas Pamati • Gēnu Aktivitātes Regulācija • Cilvēka Genoma Projekts • Tests I • Cilvēka Genoms I • Cilvēka Genoms II • Genoma Variācijas • Tests II • Monogēnās un Kompleksās Slimības • Farmakoģenētika (& koronārā sirds slimība) • [Imunoglobulīnu gēni] • [Vēža molekulārā bioloģija] • Tests III • Parādi (vai eksāmens) • Laimīgu Jauno Gadu!  http://priede.bf.lu.lv - Studiju materiāli / MolekularasBioloģijas / MolGen / LV

  2. Koronārā sirds slimība (KSS) Nature Rev. Genetics (2006) 7, 163 KSS - hroniska slimība, kas rodas, ja sirds vainagartēriju aterosklerozes dēļ samazinās vai tiek pārtraukta asins piegāde miokardam Ateroskleroze - hronisks artēriju (sieniņas) iekaisums ar holesterīna akumulāciju, saistaudu savairošanos un pangas veidošanos

  3. ‘Response-to-Injury’ hipotēze Endotēlija Bojājums Iekaisums Holesterīns + HRONISKS IEKAISUMS ATEROSKLEROTISKĀ PANGA

  4. ‘Response-to-Injury’ hipotēze Paaugstināts lipoproteīnu (holesterola) līmenis Paaugstināts asinsspiediens (hipertensija) Paaugstināts homocisteīna līmenis AGEs (Advanced Glycosilation End products) ROS(Reactive Oxigen Species) Infekcijas u.c. ... tai skaitā: Ģenētiskie ‘defekti’ Iespējamie cēloņi Endotēlija Disfunkcija Iekaisums Holesterīns + HRONISKS IEKAISUMS ATEROSKLEROTISKĀ PANGA

  5. Endotēlija disfunkcija Ross R (1999) Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. The New England Journal of Medicine, 340, 115-126.

  6. Leikocītu infiltrācija L-selektīns Integrīni PECAM-1 VCAM-1: vascular cell-adhesion molecule ICAM-1: intracellular cell-adhesion molecule PECAM: platelet-endothelial cell adhesion molecule MCP-1: monocyte-chemoattractant protein 1 CCR-2: MCP1 receptors M-CSF: monocyte colony-stimulating factor Modificēts no Li AC & Glass CK (2002) Nature Medicine, 8, 1235-1242.

  7. Ateroskleroze un ģimenes hiperholesterinēmija LDL - ZBL [zema blīvuma lipoproteīns] Life The Science of Biology, 7th Edition Autosomāli dominanta: heterozigoti (1/500) – 2-3 reizes paaugstināts ZBL, homozigoti (1/1000000) – 6-10 reizes.

  8. Lipoproteīni un daži to metabolisma ģenētiskie defekti

  9. Tauku plankuma (‘fatty-streak’) veidošanās Ross R (1999) Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. The New England Journal of Medicine, 340, 115-126.

  10. Putu šūnu (‘foam-cell’) paradokss un oksidatīvās modifikācijas hipotēze Steinberg D (2002) Nature Medicine, 8, 1211-1217.

  11. Izteiktas, komplicētas pangas veidošanās Ross R (1999) Atherosclerosis – An Inflammatory Disease. The New England Journal of Medicine, 340, 115-126.

  12. Un tas jau varētu izskatīties šādi, panga

  13. bet vispār pangas mēdz stipri vien atšķirties. Kāpēc? Dievs vien to saprot... stabila nestabila Modificēts no Libby P & Aikawa M. (2002) Nature Medicine, 8, 1257-1262.

  14. Nestabilās viegli plīst un tad ir AKS: Akūts Koronārais Sindroms panga plīsusi panga

  15. Piemēram, Miokarda Infarkts Trombs Artērijas lūmens Koagulācijas faktori Plīsums MMP (matriksa metalloproteināzes) PANGA Modificēts no Benitez RM (1999) Hosp Pract. 34, 79.

  16. Starp citu: mācieties dzīvosiet ilgāk (un laimīgāk); varbūt precieties Marenberg M. E. et al. (1994) Genetic Susceptibility to Death from Coronary Heart Disease in a Study of Twins. N Engl J Med 1994; 330:1041-1046. BackgroundA family history of premature coronary heart disease has long been thought to be a risk factor for coronary heart disease. Using data from 26 years of follow-up of 21,004 Swedish twins born between 1886 and 1925, we investigated this issue further by assessing the risk of death from coronary heart disease in pairs of monozygotic and dizygotic twins. Conclusions Our findings suggest that at younger ages, death from coronary heart disease is influenced by genetic factors in both women and men. The results also imply that the genetic effect decreases at older ages. Kurš no ģenētiskajiem riska faktoriem ir visizplatītākais?

  17. Pastāv uzskats, ka koronārās sirds slimības (KSS) patoģenēzi varētu ietekmēt > 100 gēnu + citi KSS-riska kandidātgēni -vēlīnas slimības attīstības stadijas

  18. ADR [Adverse Drug Reaction] – nevēlama pacienta reakcija pret zālēm [blakne]

  19. Receptori Fermenti Jonu kanāli u.c. zāles ABSORBCIJA METABOLISMS Zāļu Metabolisma Fermenti Medikamentu Transportieri ELIMINĀCIJA SADALĪJUMS Farmako- KINĒTIKA Farmako- DINAMIKA Individuālā REAKCIJA Nevēlamais efekts (ADR) Vēlamais efekts Medikamentu ‘MĒRĶI’ Ar slimību saistītie komponenti

  20. FARMAKOĢENĒTIKAGENOMIKA One of the most striking features of modernmedicinesis howoftentheyfail to work.Even when they do work, they are often associated with serious adverse reactions.Goldstein DB (2003)Pharmacogenomics in the Laboratory and the Clinic. NEJM 6, 553. 1. .

  21. Lielai daļai pacientu terapija izrādās neefektīva,

  22. bet daudziem vēl sliktāk – toksiska vai pat letāla. Adverse Drug Reaction (ADR) - any noxious, unintended, and undesired effect of a drug, which occurs at doses used in humans for prophylaxis, diagnosis, or therapy (WHO definition) ADR-In: an ADR occurring in patients while in the hospitalADR-Ad: an ADR causing admission to the hospital Hospitalizētiem pacientiem: nopietnas blaknes vērojamas 6,7%; fatālas – 0,32% Fatālās: 4-6 nāves iemesls pēdējo 30 gadu laikā (uz 1998) Izmaksas: 1,5-4 miljardi $ / gadā Visi dati - par ASV Lazarou J et al. (1998) Incidence of Adverse Drug Reactions in Hospitalized Patients. A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA279, 1200-1205.

  23. Nevēlamas blaknes raksturīgas virknei plaši pielietotu zāļu JAMA (2001) 286, 2270-2279.

  24. Arī pašiem medikamentiem to toksiskie efekti var izrādīties ‘letāli’ un daudzi citi Need AC et al. (2005) Priorities and standards in pharmacogenetic research. Nature Genetics37, 671-681.

  25. FARMAKOĢENĒTIKAGENOMIKA Izvairīties no ADR Bio-ekvivalentas devas Annu. Rev. Genomics Hum. Genet. 2001. 2, 9-39. J Mol Med(2003) 81, 154. Industrijai: izvairīties no ADR-tendētumedikamentu izstrādes PM [Poor Metabolism] – vājš zāļu metabolisms(abās homologajās hromosomās ‘defektīvi’ varianti ) IM [Intermediate Metabolism] – vidējs metabolisms(tikai vienā no hromosomām ‘defektīva’ alēle) EM [Extensive Metabolism] – normāls metabolisms(nav defektu zāļu metabolisma fermentu gēnos)

  26. Metabolisms konvertē zāles • Hidrofīl(āk)os savienojumos - vieglāk izvadāmi no organisma • Medikamentu neaktīvo formu - terapeitiski aktīvos komponentos Farmakologi to klasificē • I fāze – struktūras transformācija • ox, red, hidrolīze u.c. • II fāze - konjugācijas reakcijas • acetilēšana, metilēšana u.c. Ref.: Weinshilboum R (2003) NEJM 348, 529.

  27. Defektīva medikamentu metabolisma sekas (normāls metabolisms) deva (vājš metabolisms) deva Molecular interventions (2003) 3, 194-204.

  28. Atsevišķu fermentu (sistēmu) īpatsvars pašreiz pielietojamo zāļu metabolismā The AAPS Journal (2006) 8, E101.

  29. 57 gēni (~ tik pat pseidogēnu); CYP3A4, CYP2D6 utml • inducējami (izņemot CYP2D6) • sterolu, vitamīnu, taukskābju metabolisms • ksenobiotiķu metabolisms (15) • (organisma detoksifikācija, ti, aizsardzība pret indēm) • monooksigenāzes (hidroksilāzes) • hēmu saturoši fermenti • raksturīga īpatnība – S • lokalizēti gk aknās Citohromi P450 RH + O2 + 2H+ + 2e- ROH + H2O

  30. Pirmās fāzes metabolisms un galvenie P450 Molecular Interventions (2003) 3,194-204.

  31. Weinshilboum R (2003) NEJM348, 529.

  32. Klīniski nozīmīgākie citohromi P450

  33. un to ietekme uz medikamentu metabolismu Ingelman-Sundberg M et al (1999) TiPS 20, 342-349.

  34. CYP2D6 genotipu/fenotipu korelācija (‘debrisoquine’ polimorfisms) UM – ultraātrs metabolisms

  35. CYP2D6 / psihiatrija; potenciāli

  36. Bet reāli:“35-50 million people in Europe could be considered as ‘forgotten’ with respect to 20-30% of all drugs that are metabolized by CYP2D6”

  37. Farmakoģenētiski nozīmīgo alēļu frekvencēm raksturīgas izteiktas atšķirības starp populācijām Modificēts no Ingelman-Sundberg M et al (1999) TiPS 20, 342-349.

  38. Weinshilboum R (2003) NEJM348, 529.

  39. Weinshilboum R (2003) NEJM348, 529. Tiopurīnu S-Metiltransferāzes (TPMT) farmakoģenētika • Tiopurīnu medikamenti • vēža ķīmijterapija • imūnsupresanti • TPMT substrāti • TPMT • inaktivē tiopurīnus • fermenta aktivitāte variē • autosomāli kodominanta iedz. • 1/300 ‘nulles’ alēļu homozigoti • Diagnostiskie testi • TPMT aktivitāte eritrocītos • DNS analīzes Farmakoģenētiskie testi būtu prioritāri medikamentiem ar šauru terapeitisko indeksu (vēža ārstēšana)

  40. JAMA (2001) 286:, 2270-2279

  41. Evans WE & McLeod HL NEJM(2003) 348, 538.

  42. Fibrinogēna receptors - GPIIb/IIIa [GPIIIa gēna PlA1/A2 polimorfisms (C1565T; Leu33Pro)] e.g., abciximab Yeghiazarians Y et al. (2000) Unstable Angina Pectoris. NEJM342, 101-114.

  43. Evans WE & McLeod HL NEJM(2003) 348, 538.

  44. Acetil-CoA • Holesterola biosintēze • vairāk kā 30 fermentu • HMG-CoA • 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA • HMG-CoAreduktāze • ātrumu limitējošais ferments • Statīni • inhibē HMG-CoAreduktāzi • Tā resultātā • Samazinās holesterolabisosintēze • Inducējas ZBL receptors HMG-CoA HMG-CoA reduktāze Mevalonāts Holesterols Žultsskābe Ateroskleroze Membrānas Steroīdu hormoni

  45. STATĪNI Acetil-CoA • Holesterola biosintēze • vairāk kā 30 fermentu • HMG-CoA • 3-hidroksi-3-metil-glutaril-CoA • HMG-CoAreduktāze • ātrumu limitējošais ferments • Statīni • inhibē HMG-CoAreduktāzi • Tā rezultātā • samazinās holesterola biosintēze • inducējas ZBL receptors HMG-CoA Cholesterol biosynthesis • more than 30 enzymes HMG-CoA • 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-CoA HMG-CoA reductase • rate-limiting enzyme Statins • inhibit HMG-CoA reduktase Results • decreasedcholesterol biosynthesis • induction of LDL receptor HMG-CoA reduktāze Mevalonāts Holesterols Žultsskābe Ateroskleroze Membrānas Steroīdu hormoni

  46. CETP gēna B1/B2 polimorfisms B1>CETP un <HDL-C kā B2 B1 - veicina aterosklerozi un labi reaģē uz statīniem B2 - nē un sliktāk, attiecīgi

  47. FARMAKOĢENĒTIKAGENOMIKA Etioloģij-specifiskas zāles Industrijai: jaunu un efektīv(āk)u medikamentu izstrāde

  48. Pastāv uzskats, ka koronārās sirds slimības (KSS) patoģenēzi varētu ietekmēt > 100 gēnu KSS-riska kandidātgēni -agrīnas slimības attīstības stadijas

  49. Individuālā reakcija pret medikamentiem ir kompleksa pazīme Farmakoģenētiskie profili CYP2C9 / SCN1A 3*/ 3* + G/G – 250mg 1*/3* + A/G – 297mg 1*/ 1* + A/A – 377mg PNAS (2005) 102,5507-5512 Phenytoin – antiepileptiķis CYP2C9 3* alēle – izmaiņa substrāta rekognīcijas saitā SCN1A – kodē Na kanāla a-subvienību; polimorfisms alternatīva eksona 5’ splaisinga saitā

  50. (FDA – US Food and Drug Administration) Vogel and Motulsky’s Human Genetics 4th Edition (2010)

More Related