FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON

1. FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE HUNTINGTON George Huntington (1850-1916)

2. DEFINICION La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiología genética con herencia autosómica dominante en la que la repetición anormal de la tripleta CAG produce de una proteína anormal (huntingtina). Se caracteriza pormanifestacionesclínicascomocorea, ataxia y demencia.

3. * Epidemiología Prevalenciade 1:10000 en caucásicos Los quetienen padres con la enfermedadtienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostraránsignos en la 3era o 4ta década de la vida.

4. Cromosoma afectado en Huntington Brazo corto del cromosoma 4

5. * Genética 50% prob. de heredar de padres a hijos Enfermedad heredada autosómica dominante

6. * Genética 25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

7. Causa PÉRDIDA DE NEURONAS GABA. En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que esta pérdida de inhibición produce los movimientos descontrolados. En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson.

8. CAUSA Es causada por una mutación resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamentetóxicos para las células neuronales cuandoentran al núcleo.

9. FISIOPATOLOGIA Huntingtina(Htt) Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células neuronales y no neuronales. En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metioninainicial. Los fragmentospoliQ (Q poliglutaminas) formanagregados e inclusionesintracelulares. Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares.

10. FISIOPATOLOGIA Cola larga poliQ en la proteína Htt - Agregación de proteína mutada Htt - Formación de inclusiones intracelulares - Interacciones patológicas proteína-proteína - Excitotoxicidad - Apoptosis

11. FISIOPATOLOGIA La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo. En la Corea de Huntington se produce una mutacion. La Httmutada debe darle alguna nueva propiedad a la proteína sin eliminar su función normal. La prot. mutadadisparaexcitotoxicidad, producciónde radicalesoxidativos, activación de caspasas y muerte neuronal. Aunno estaclaroquelleva a la muerteneuronal.

12. FISIOPATOLOGIA Los mecanismospor los cuales inducen neurodegeneración incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la histonaacetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestación de la enfermedad.

13. Tipo de mutación en Huntington (1993) Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos CAG para glutamina

14. Repeticion C A G

16. Agregacionesintracelulares de Huntingtina

17. Htt normal Httmutada

18. FISIOPATOLOGIA La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica de función con pérdida selectiva de neuronas en estriado y cortex. Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay daño selectivo en el cuerpo estriado .

19. Htt y Apoptosis Fragmentos de Htt se acumulan y agregan formando inclusiones intranucleares Los fragmentos en el núcleo aumentan transcripcion de caspasa 1 que activa caspasa 3 y clivanHttdepletandola. Con el progreso de la enf se desencadena apoptosis mitocondrial

20. Cascada de eventos en Huntington apoptosis Muerte neuronal

21. * Clínica Inicio a mediana edad 35-45 años. Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA

22. No sólo es una enfermedad motora, el paciente pierde capacidad para comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos, depresión, cambios de personalidad, disminución de capacidad intelectual y suicidio. Por lo general mueren en 10-15 años.

23. COREA Lat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros. Se producen movimientos espasmódicos de miembros y músculos faciales como de danza. Incoordinación motora. Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una época temor y superstición.

24. Los juicios de Salem POR “LAS BRUJAS DE SALEM”

25. MANIFESTACIONES La corea se manifiesta como una pérdida involuntaria y súbita del control, con movimientos complejos, rápidos, arrítmicose irregulares, asociados con hipotonía muscular. Las anormalidadesmotorasque no son de corea, posiblemente, sean consecuencia de un error en el control de retroalimentación.

26. La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero puede ocurrir entre 2 y 69 años El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo número de repeticiones con inicio a edades diferentes Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

27. Enfermos de Huntington Alteraciones motoras postura, marcha y movimientos anormales. Pérdida de peso por fallas en deglución.

28. MOVIMIENTOS EN LA COREA

29. ANATOMIA PATOLÓGICA Las alteracionespatofisiológicasincluyenla degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del cuerpo estriado, asícomoatrofia cortical frontal altamentepronunciada sin compromiso temporal, pérdidaselectiva de lasneuronasGABAérgicasy degeneración de las capas profundas de la corteza, principalmentefrontales.

30. Patologia

31. Patologia Pérdida de neuronas estriado y corteza Atrofia bilateraldel caudado Crecimiento de los ventrículos Reducción del peso del cerebro

32. Estriado en Huntington PET scan Hipometabolismo (fluorodeoxiglucosa)