Variations des taux plasmatiques du facteur VIII

1. Variations des taux plasmatiques du facteur VIII 2004

2. Rappel physiopathologique • Le facteur VIII intervient dans la voie endogène de la coagulation (cofacteur du facteur IX) • Variation pathologique : • Diminution du VIII : • Constitutionnelle : hémophilie A • Acquise : présence d’Ac anti VIII • Augmentation du VIII (>150%) : augmentation du risque thrombotique

3. La vie du facteur VIII • Synthèse au niveau des hépatocytes, des cellules endothéliales sinusoïdales et des cellules de Küpfer • Gène localisé sur le brin long du chromosome X (Xq28) • Dans le RER, la protéine chaperonne Bip prend en charge le VIII glycosylé non replié (calréticuline, calnexine) • Compartiment ERGIC : ERGIC 53 • Golgi

4. Plasma où il est lié au vWB(protège le VIII) • VIII activé par la thrombine en VIIIa libéré par le vWB • Cofacteur du IX dans la cascade de la coagulation

5. Protéolyse du VIIIa par la PC • Le VIII qui n’a pas réagit est éliminé par les LRP(R-LDL) au niveau hépatique • Le RAP est un inhibiteur compétitif du VIII pour les LRP

6. Le facteur VIII et la thrombose • L’augmentation du facteur VIII entraîne une résistance à la protéine C activée et augmente la formation de thrombine • Fréquent : augmentation isolée du VIII : prévalence de 11% • Risque modéré : risque relatif de thromboses veineuses : 5-6 • Interprétation difficile liée à de nombreuses augmentations parasites : influence de facteurs environnementaux et génétiques

7. Facteurs influençants les taux de facteur VIII • Etude de déterminants environnementaux : • Age et sexe • Métabolisme : cholestérol, TG, Insuline, IMC • Inflammation : PCR, fibrinogène • Dosage • Etude de déterminants génétiques : • Groupe sanguin • Statut sécréteur • Polymorphismes sur le vWB, les LRP, les RAP • Nouvelles orientations de la recherche

8. Influence de l’âge et du sexe • Age : les taux de facteur VIII et de vWB augmentent avec l’âge • Sexe : chez les parents, les taux de facteur VIII sont plus élevés chez les femmes sans corrélation avec le facteur vWB (aucune différence chez les enfants)

9. Influence de l’inflammation • Corrélation des taux plasmatiques de fibrinogène et de CRP avec les taux de facteur Willebrand et de facteur VIII • De part sa cinétique, le facteur VIII se normalise après le fibrinogène et la CRP  Contrôle du facteur VIII à distance

10. Influence des paramètres métaboliques • Corrélation des taux de facteur VIII avec • les taux de TG et l’IMC chez les hommes • les taux d’insuline chez les femmes • Aucune corrélation des taux de facteur VIII • avec les taux de cholestérol • chez l’enfant • NB: mêmes observations avec le vWB

11. Influence du dosage • Problème de reproductibilité sur le dosage du facteur VIII : coefficient de variation >10%

12. Influence de la génétique • 4 fois plus de ressemblance des taux de facteur VIII chez les enfants d’une même famille qu’entre les 2 parents

13. Influence des groupes sanguins • Le groupe sanguin a une influence directe sur le facteur vWB (et secondaire sur le VIII) • Chez les sujets possédant les allèles O et A2, on retrouve une augmentation de l’activité d’une métalloprotéase : ADAMTS 13 qui est responsable de la dégradation des multimères du vWB • Diminution modéré du VIII et du vWB

14. Influence du statut sécreteur • Le polymorphisme étudié au niveau du statut sécréteur n’a pas révélé de différence significative entre les 2 populations  Il n’y a pas d’influence du statut sécréteur sur les taux de facteur VIII et de facteur Willebrand

15. Polymorphisme génétique • Polymorphisme 1185 G/A du facteur vWB • Si on ajuste par le groupe sanguin, ce polymorphisme a une influence sur le taux du facteur vWB mais aucune influence sur le taux du facteur VIII • Polymorphisme du gène du facteur VIII : aucun locus quantitatif sur le gène du facteur VIII n’a pu être mis en évidence à ce jour

16. Polymorphisme LRP 6709 G/A = mutation D2080N • Si on ajuste par l’âge et le sexe, on a une augmentation des taux du facteur VIII et du facteur vWB • Polymorphisme LRP 766 C/T et polymorphisme RAP 475G/A (mutation V311M) : pas de différence significative des 2 populations pour le facteur VIII et le facteur vWB

17. Nouvelles hypothèses de recherche • Protéines chaperonnes Bip, Calnexine, Calréticuline : mutation du site de liaison au facteur VIII • Protéine ERGIC 53 • Récepteurs -adrénergiques : • les -bloquants diminuent les taux de facteur VIII de 25% • l’adrénaline et le DDAVP augmentent les taux de facteur VIII

18. Facteurs de transcription impliqués dans l’inflammation : C/EBP ; NFB • Chromosome 18 : présence d’un locus quantitatif associé à des concentrations élevées de facteur VIII et à une résistance à la protéine C activée (mais pas de gène associé à ce locus)

19. Etiologie des variations de facteurs VIII • 60% liées à des augmentations du facteur Willebrand • 25% liées au groupe sanguins • 5% liées aux facteurs métaboliques et de l’inflammation • 1-2% liées à la mutation D2080N

20. Conclusion • La mise en évidence d’une augmentation des taux de facteur VIII > 150% reste délicate : elle nécessite des dosages successifs stables en dehors de toute thrombose