Terapéutica Antitrombótica

1. Terapéutica Antitrombótica

2. La medicación antitrombótica puede emplearse para: • Profilaxis primaria: evitar que la trombosis se produzca ante determinadas situaciones de riesgo • Profilaxis secundaria: evitar recidivas tras un primer episodio trombótico. • Fines terapéuticos: para destruir el trombo ya formado.

3. Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica • Anticoagulantes: • Potenciadores de la antitrombina: heparina clásica o no fraccionada y HBPM • Inhibidores de la vitamina K: dicumarínicos (acenocumarol) y warfarina • Inhibidores directos de la trombina: hirudina, argatroban, melagatran

4. Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación) • Antiagregantes plaquetarios: • Aspirina • Dipiridamol • Algunos AINES: sulfinpirazona • Tienopiridinas: ticlopidina y clopidogrel • Antagonistas de la PIIB/IIIA: abciximab, integrin y tirofiban

5. Grupos de fármacos para la terapia antitrombótica (continuación) • Fibrinolíticos o Trombolíticos • rtPA • Estreptocinasa • Urocinasa

6. Los anticoagulantes y los antiagregantes se emplean en la profilaxis de la trombosis o para prevenir que se disemine una trombosis. Los fibrinolíticos se emplean para destruir trombos que se han formado muy recientemente. • En términos generales, los antiagregantes serían preferibles para la profilaxis de la trombosis arterial, mientras que los anticoagulantes lo serían para la profilaxis de la trombosis venosa.

7. Anticoagulantes

8. 1. Heparina

9. 1.1 Heparina clásica no fraccionada

10. Características • Es un glicosaminoglicano • Peso molecular: 3-50 Kd (15 Kd) • Las cadenas contienen repeticiones de un disacárido compuesto por residuos de glucosamida y un ácido urónico. • Vida media: 1-1,5 horas • Vías de administración: • Vía intravenosa (en forma de sal sódica) • Vía subcutánea (en forma de heparinato cálcico) • Para actuar, debe unirse a la AT-III y así inhibir a las serín proteasas

11. Dosis y pautas de administración Heparina sódica • bolus IV de 5.000 unidades y después 1.000 unidades/hora en perfusión continua • Durante 7-10 días • Situaciones: trombosis venosa profunda en extremidades inferiores, la embolia pulmonar, etc. • Dosis en función del peso del paciente: 400U/kg/24hr Heparinato cálcico • Dosis de 5.000 unidades/8hr • Profilaxis

12. Control • Se controla una persona con el TTPA • Los valores de éste deben estar en torno a 2,5 veces el valor del normal.

13. Complicaciones • Hemorragias • Necrosis en la zona de piel donde se inyecta la forma subcutánea. No confundir esto con el déficit de proteína C que aparece al iniciar la terapia con anticoagulantes orales. • Aparición de trombopenia.

14. Tipo I Se debe a acción directa de la heparina. Aparece en los primeros días tras el inicio del tratamiento Moderada y asintomática Tipo II Es inmune Aparece tras 1 ó 2 semanas del inicio del tratamiento. Puede llegar a ser un cuadro grave. Tratamiento: hirudina recombinante que inhibe directamente a la trombina y no presenta reacción cruzada con las heparinas Tipos de trombopenia inducida por heparina

15. Contraindicaciones • Sangrado digestivo activo • Aneurisma cerebral o aórtico disecante • HTA grave no controlada • Antecedentes de hemorragia cerebral • Amenaza de aborto Usarse con precaución: • Traumatismo importante • Cirugía reciente

16. En caso de hemorragia grave por sobredosificación: • Inyectar sulfato de protamina • 1 mg neutraliza aproximadamente 100U de heparina Si un paciente que esta recibiendo tx con heparina necesita ser urgentemente operado: • Suspender la heparina 4 horas antes de la operación • Si se va a operar antes de esas 4 horas, dar sulfato de protamina hasta corregir el TTPA

17. 1.2 Heparina de bajo peso molecular (HBPM)

18. ¿Qúe son? • Se obtienen por fraccionamiento y purificación de las moléculas de heparina clásica que tienen <7 Kd

19. Ventajas respecto a la heparina no fraccionada • Especificidad en cuanto a los factores que bloquean lo que reduce el riesgo de hemorragias. • No precisan control analítico (TTPA), excepto en pacientes con IR grave ya que se eliminan por la orina, o con peso muy elevado, puesto que la dosis se administra en función del peso. • Producen menos trombopenia • Tienen mejores propiedades faramacocinéticas: elevada biodisponibilidad, menor interacción con proteinas plasmáticas, eliminación regular y vida media más larga (12 h).

20. Dosis • Según el peso del individuo y la indicación. • Se administran por vía subcutánea • Pueden administrarse en una o dos dosis diarias.

21. Dosis (continuación) • Dosis terapéuticas: • Enoxaparina: 1mg/kg/12h • Dalteparina 150-200UI/kg/12h • Nodroparina 100UI/kg/12h • Profilaxis Es la mitad de la dosis terapéutica si es un paciente de alto riesgo y un cuarto si es de bajo riesgo La administración se hace cada 24 horas

22. 2. Inhibidores de la Vitamina K • Warfarina

23. Mecanismo de acción • Interfiere con una reductasa que en condiciones normales transforma la vitamina K epóxido (inactiva) en la forma activa (hidroquinona), • El resultado de la acción del anticoagulante es que los residuos de ácido glutámico de los factores vitamina K dependientes no pueden ser gammacarboxilados, con lo que no fijan Calcio y no se activan. • Para que esto ocurra se requieren 2-3 días.

24. ¿Cómo se hace el paso de heparina a warfarina? • Debe hacerse gradual • A los 2-3 días del comienzo de la heparina se inicia la warfarina, a dosis no muy altas. Tras unos días (una semana) debe hacerse una determinación de INR, ajustando la dosis para mantener un valor de INR en un rango de anticoagulación adecuado (entre 2 y 3,5). • Una vez alcanzado ese rango, se suspende la heparina.

25. INR • INR: International Normalized Ratio (Razón Normalizada Internacional) • INR= (Tiempo de protrombina del paciente / Tiempo de protrombina control)^ISI • ISI: Índice de Sensibilidad Internacional. Compara las distintas tromboplastinas comerciales con una tromboplastina que se utiliza como control consensuado internacionalmente. • Cada preparado de tromboplastina tiene su propio ISI

26. Aumentan el efecto: Esteatorrea Obstrucción biliar Antibióticos de amplio espectro Insuficiencia hepática Indometacina Antidiabéticos orales Amiodarona Hipolipemiantes Reducen el efecto: Dietas con vegetales crudos y frutas con gran contenido de vitamina K Embarazo Barbitúricos Diuréticos Rifampicina Fenitoína Situaciones que influyen en el efecto de la warfarina

27. Efectos secundarios • Hemorragias • Para solucionarlas puede administrarse vitamina K (aunque tarda un tiempo para hacer efecto), o si es urgente se da plasma fresco congelado o concentrados de complejo protrombótico • Necrosis cutánea • Puede administrarse concentrados de proteína C, y si no resuelve, pasar a heparina. • Se puede prevenir iniciando anticoagulante a dosis bajas

28. Si el paciente… • Va ha ser sometido a pruebas invasivas: reducir INR hasta niveles de 1,5. • Debe ser operado urgentemente: suspender la warfarina y administrar concentrados de complejo protrombínico y pasar a heparina después de la operación. • Debe ser operado, pero no urgentemente: aproximadamente unos 3 ó 4 días antes de la operación se suspende la warfarina y se pasa a heparina.

29. Contraindicaciones • Mujer embarazada, sobre todo en el primer y segundo trimestres, porque atraviesan la placenta y producen malformaciones en el feto. Debe emplearse HBPM. • Procesos hemorrágicos activos • Antecedentes de hemorragia cerebral • Presencia de anuerismas cerebrales • HTA grave o no controlada • Hepatopatía avanzada *Tener en cuenta la edad del paciente y su capacidad para un riguroso cumplimiento terapéutico

30. 3. Inhibidores directos de la trombina • Hirudina • Argatroban • Melagatran

31. Hirudina • Hirudina natural es una proteína que se aisló de la sanguijuela. • Hoy en día se dispone de hirudina recombinante o lepirudina que se emplea por vía endovenosa o subcutánea. • Esta molecula inhibe directa e irreversiblemente a la trombina de una forma independiente de la AT-III. • El sangrado inducido por hirudina es peor controlado al carecer de antídoto específico. • Sin embargo, la hirudina recombinante es el tratamiento de la trombopenia inmune tipo II inducida por la heparina.

32. Argatroban y Melagatran • Inhiben directamente a la trombina aunque de forma reversible. • El melagatran puede administrarse por vía oral. • La eficacia frente a los tratamientos clásicos esta siendo evaluada.

33. Antiagregantes plaquetarios

34. Situaciones donde se emplean los antiagregantes plaquetarios Trombosis arteriales • Cardiopatía isquémica • Enfermedad vascular cerebral isquémica • Hemodiálisis: en las situaciones que cursan con trombocitosis • Casos en que están contraindicados los anticoagulantes

35. Aspirina • Inhibe irreversiblemente a la ciclooxigenasa, y por tanto, bloque la reacción de liberación del contenido de los gránulos plaquetarios. • Las dosis en que producen efecto antiagregante son bajas (50-100mg diarios) • El efectos sobre la síntesis de TXA2 en las plaquetas es mucho mayor que el efecto sobre la síntesis de prostaciclina en el endotelio, lo cual es beneficioso

36. Dipiridamol • Dosis: 200mg/12 horas • Inhibe a la fosfodiesterasa aumentando la concentración intraplaquetaria de AMPc. El AMPc disminuye la concentración de calcio en el citoplasma plaquetario, dificultando así la liberación del contenido granular. • Potencia el efecto de la aspirina

37. Tienopiridinas • Dosis: ticlopidina: 250mg/12horas clopidogrel: 75mg/día • Inhiben la agregacion plaquetaria inducida por ADP, mostrando una gran eficacia. • Efectos adversos: hematológicos (neutropenia, trombocitopenia)

38. Inhibidores de GPIIIB/IIA • Compiten con el fibrinógeno por la ocupación del receptor, bloqueando la etapa final de la agregación plaquetaria. • Son: • Abciximab • Integrin • Tirofiban

39. Fibrinolíticos

40. Principales fibrinolíticos • rtPA: • activador tisular del plasminógeno recombinante • Obtenido por ingeniería genética • Es el más utilizado • Su eficacia trobolítica es mayor, ya que tiene gran afinidad por la fibrina y uniéndose a ella forma un complejo que activa intensamente al plasminógeno que se encuentra en las inmediaciones del trombo. • Los efectos sistémicos son menores.

41. Principales fibrinolíticos (continuació) • Estreptocinasa (SK) • Proteína que se obtiene de cultivos de estreptococos β-hemolíticos • Problema: precipitan ocasionalmente reacciones alérgicas lo que limita su uso repetido en un mismo individuo • Urocinasa (UK) • Obtenido de la orina o de cultivos de riñón fetal.

42. Situaciones en que se indican los fibrinolíticos • Embolia pulmonar • Infarto agudo de miocardio • Oclusión de un “shunt” arteriovenosos • Trombosis arterial periférica

43. Control del tratamiento • Los niveles de fibirinógeno no deben ser menores de 100mg/dL

44. Contraindicaciones • Sangrado activo • Antecedentes de hemorragia cerebral • HTA grave o no controlada

45. En caso de sobredosis o hemorragia por fibrinolíticos administrar: • Concentrados de fibrinógeno purificado • Antifibrinolíticos: • Favorecen la trombosis • Pueden utilizarse para proteger y reforzar un trombo ya formado, en situaciones de cirugía cardiaca, las trombopenias, las púrpuras vasculares y en algunos casos de hipocoagulabilidad • Son: a. Ácido tranexámico b. Ácido ε-aminocaproico c. Aprotinina