Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı

1. Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Neonatoloji Bilim Dalı Olgu Sunumu 26 Şubat 2013 Uzm. Dr. İlkay Er

2. Sabah Vaka Toplantısı Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi Uzm Dr İlkay ER

3. Bebek Ç, 62 saatlik, E • Şikayet: Sararma, kasılma, emmeme, ateş • Hikaye: 28 y, G1P1Y1, 38 GH, NVY,3800 gr, özel hast Dış Merkez: T.bil:28,5 Hb:15,3 Htc:46,6 BK: 36.800 Plt:357.000 • Çocuk AcilFM: Genel durumu kötü inleme (+) Emme zayıf Mukoza kuru, sefal hematom Topuklara kadar ikter ACİL YATIŞ KC kot altı, SM yok • FM sırasında nöbet benzeri hareketler, kasılma?

4. Özgeçmiş: • Doğum Öncesi: Annenin hamileliği takipli, Fetal USG N • Doğum: Hastanede, NVY, 38 haftalık, 3800 gr • Doğumdan sonra ağlamış, anne yanına verilmiş. • 1.5 günlükken taburcu edilmiş. • Anne sütü almış, ancak emmesi iyi değilmiş • Bacaklarını kollarını gerer gibi kasılmaları ve bu sabah farkettikleri ateşi olmuş • Dışkı sayısı: 1-2 kez Renk: Mekonyum • İdrar: Az miktarda Renk: Koyu renkte Soygeçmiş: • Anne 28 y, ss, A Rh(-), düşük/DC yok,Rhogam (+) Baba 28 y, ss, A Rh(+), Amca çocukları G1:Hastamız, O Rh (+)

5. YYBÜ Fizik Muayene • TA: 91/61(84) KTA: 164/dk • SS: 60/dk Ateş: 37,5 °C • VA: 3300 (%13 Tartı kaybı, %8 i patolojik) Tüm vücut, topuklara kadar sarı-turuncu renkte Tiz sesle ağlama, hiperiritabilite, kollarını geriye doğru kasma Emmesi zayıf Mukozalar kuru YDR: canlı

6. Patolojik Bulgular Emmeme, kasılma, tiz sesle ağlama inleme Dehidratasyon Topuklara kadar ikter TB↑ Rh uyumsuzluğu ÖN TANINIZ NEDİR?

7. Patolojik Sarılık Akut Bilurubin ensefalopatisi

8. Acil tedavi Hasta tetkikleri alınarak sonuç beklenmeden yoğun tüp fototerapisine alındı. • Dehidratasyon nedeniyle 10 cc/kg/ saat SF yüklemesi yapıldı. • 150 cc/kg IV mayi başlandı. • Oral alımı kesildi. • 1 gr/kg albumin verildi. • ABE nedeniyle kan değişim endikasyonu konuldu O Rh(-) kan istemi yapılarak ve kan merkezi ile aciliyet görüşülerek kan değişim hazırlığına başlandı.

9. Laboratuvar • Hemogram:Hb: 15,1 Htc:45,3 ( Dehidratasyon +) BK:20400 Plt: 182000 MCHC: 33,3 MCV:134 • Periferik Yayma: Parçalanmış eritrosit, polikromazi %34 Normoblast, %66 PMNL, %24 L,%10 M • Kan Grubu: O Rh(+) DC(-), Retikülosit:%9,24,CoHb: 4,3 • Kan gazı:TB: 37.5 mg/dl Na:148 K:5,8 • Biyokimya: Cr:0,7 Üre:101 Na:150 K:5,5 Ca:7,5 Alb: 4,2 ALT: 23 AST:71 GGT:40 ALP:90 ÜA:10,8 T.bil: 25 ↑ dilüsyonlu:50 mg/dl D.bil:3,4 Crp: 0,43 • TİT: kan reaksiyonu: 3+, Bil: (+), eritrosit (-) (Hemoglobinüri)

10.  50mg/dl  35 hafta ve daha büyük yenidoğanlarda kan değişimi protokolü Kesik kesik çizgiler İlk 24 saatteki klinik durumun ve fototerapiye verilen cevabın oldukça değişken olmasından dolayı belirsizliği ifade eder. YD’da akut bilirubin ensefalopati bulguları (hipertoni, retrokollis, ateş, opistotonus, tiz sesli ağlama) görülürse veya TB seviyesi bu çizgilerden ≥5 mg/dl ise acil kan değişimi uygulanmalıdır. Risk faktörleri: izoimmüm hemolitik anemi, G6PD eksikliği, asfiksi, belirgin laterji, vücut ısısı düzensizliği, asidoz, sepsis Albumin seviyesini ölç ve B/A oranına(bilirubin/albumin) bak Total bilirubin seviyesini kullan, direkt bilirubin değerini çıkartma YD sağlıklı, ve 35-36 6/7 haftalık (median risk) ise gerçek gestasyonel yaşını temel alan kan değişim TB değerlerini kişiselleştir

11. İzlem • Kan değişimi • 1. kan değişimi sonrası T.bil: 27 mg/dl • 2. kan değişimi sonrası T.bil: 16 mg/dl • İRM(-) • Abdomen USG: Safra kesesi kontrakte Bilateral Böbrek parankim ekojenite↑ • Ensefalopati → CFM Normal • Apneik konvülziyon: Hipokalsemi- hipomagnezemi

12. İzlem • Bebekten DC tekrarı: (-) • Bebekten dilusyonlu DC: (-) • Bebekten İndirekt Coombs: (-) • Anneden İndirekt Coombs: (-) • Bebek- anne arasında subgrup : Rh ve C uyumsuzluğu • G6PD: Teknik nedenlerle çalışılamadı (Exchange öncesi kandan) • Babadan G6PD: 9,63 U/g Hbg (7-20,5) • Bebek BERA: Bilateral Kaldı • Bebek MR: Bilateral bazal ganglia diffüzyon kısıtlı • Öykü Tekrarlandı; Babaanne safra kesesi operasyonu

13. BAZAL GANGLİALARDA DİFFÜZYON KISITLILIĞI Sefal hematom

14. TANIMIZ Ciddi/Tehlikeli İHB’ye sekonder AKUT BİLURUBİN ENSEFALOPATİSİ • Hemoliz (+) • Rh/C uyumsuzluğu • G6PDH eksikliği ?: 3. ayda kan alınacak • Sefal hematom • Dehidratasyon

15. Son değerler; T Bil 3,8 mg/dl D bil:2,8 mg/dl Bebek Ç

16. Sarılıkyaşamın ilk haftası içerisinde term bebeklerin yaklaşık %60 ında, preterm bebeklerin ise %80 inde Hayatın ilk 2 haftasında hastaneye yeniden yatışın en sık nedeni Sınıflandırma: İndirekt hiperbiluribinemi (En sık) Patolojik olmayan Fizyolojik sarılık Anne sütü sarılığı Patolojik olan Direkt hiperbiluribinemi

17. SARILIK OLUŞUM MEKANİZMALARI Fazla miktarda bilirubin yapımı Bilirubinin hepatosite transport ve uptake kusuru Albumin Y ve Z proteinleri Bilirubininekskresyonunda kusur olması Bilirubininbarsaklardanreabsorbsiyonunun artması Bakteriler Ürobil-sterkobil Konjugasyonun yetersiz olması β glukuronidaz Glukuronil transferaz

18. Patolojik sarılık kriterleri İlk 24 saat içersinde klinik olarak sarılık, Total bilirubinin(TB) günde >5 mg/dL artması, TB saatlik nomograma göre >95p olması (TB term bebekte >12.9 mg/dL, preterm bebekte >15 mg/dL) Direkt bilirubin düzeyinin TB ≤5 mg/dl olanlarda >1 mg/dl veya TB >5 mg/dl olanlarda TB’nin > %20’si olması Klinik olarak sarılığın term bebekte 1 hafta, preterm bebekte ise 2 haftadan fazla uzaması.

19. Patolojik sarılıkta laboratuvar incelemesi, AAP 2004

20. DC? DC(+); İzoimmun Rh, ABO, Diğer DC (-) Hb? HEMOLİZ • iHB Polistemi İkiz-ikiz trn Maternofetal trn Geçikmiş klepleme SGA Normal ya da düşük + CoHb↑ artmış Rtc? Eritrosit morfolojisi Karakteristik Sferositoz Eliptositoz Piknositoz Fragmente Nonspesifik G6PD eks PK eks Diğer enzim eks DIC Normal Sefal hematom. Artmış enterohep sirkul. Neonatal asfiksi Uzamış hiperbil Gilbert snd Down snd Hipotiroidi Crigler-Najjar Anne sütü sarılığı

22. Hemolitik nedenler Hemoglobin < 13 g/dL Coombs' testpozitif: Rh uygunsuzluğu, ABO uygunsuzluğu, minör antijenler Coombs' testnegatif: Eritrosit membran defektleri (sferositoz, eliptositoz) Eritrosit enzim defektleri (G6PD eksikliği, pirüvat kinaz eksikliği) Hemoglinopatiler (YD da nadir) İlaçlar(streptomisin, K vit) sepsis Hemolitik olmayan nedenler Ekstravasküler nedenler: sefalhematom, caput succ. MSS kanaması, yutulmuş kan Polisitemi: fetal-maternal transfüzyon, kordun geç kleplenmesi, ikiz-ikiz transfüzyon Bilirubinin enterohepatik dolaşımında artış: ileal atrezi, yetersiz beslenme, anne sütü sarılığı, pilor stenozu, Hirschsprung's hastalığı. Bilirubin yükünün artması: immun indirekt bilirubin ↑, Retikülositoz >%6, CoHb↑ indirekt bilirubin ↑, Retikülositoz OLMAZ, CoHb N

23. Bilirubin konjügasyonunun azalması Bilirubin atılımının azalması • Prematürite • Biliyer tıkanıklık • Biliyer atrezi • Koledok kisti • Dubin-Johnson, Rotor sendromu • İnfeksiyon • Sepsis • İdrar yolu infeksiyonu • Neonatal hepatit • Metabolik hastalıklar • Alfa-1-AT eksikliği • Kistik fibrozis • Galaktozemi • Glikojen depo hastalıkları • Gaucher, Niemann-Pick hastalıkları • İlaçlar • Rifampin, eritromisin, KS • Hipofiz yetersizliği • İntestinal Tıkanıklık Fizyolojik sarılık Crigler-Najjar sendrom Tip 1 ve Tip 2 Gilbert sendromu Hipotiroidizm Anne sütü sarılığı indirekt bilirubin ↑, Retikülositoz yok Hemoliz yok, sarılık uzamış indirekt ve direkt (konjuge) biluribin ↑, Coomb’s (-) Konjuge bilirubin >2mg ya da total bilirubinin >%20’si, idrarda konjuge bilirubin varlığı,KCFT

24. TSB düzeyine göre değerlendirme >FT sınırı Kan değişimi veya fototerapi <FT sınırı Risk bölgesine göre izlem planı takip

25. Risk kategorisi Kan değişimi için B/A oranı (TSB mg/dl / ALB g/dl) Gestasyon yaşı  38 hafta 8.0 Gestasyon yaşı 35 0/ 7 – 36 6/7 ve iyi 7.2  38 yüksek riskli, hemolitik hast., G6PD ek. Gestasyon yaşı 35 0/7-36 6/7, 6.8 yüksek riskli, hemolitik hast. G6PD ek. Hiperbiluribineminin şiddetine göre müdahele ve takipte önerilen stratejiler B/A 11,5 72 saatten önce şiddetli TSB artış hızının ve hiperbiluribinemi B:A oranının izlenmesi Müdaheleler TSB>75.prs TSB>14mg/dl;<0.20 mg/dl/st Nutrisyon des TSB>95.prs TSB >17mg/dl;>0.20 mg/dl/st Fototerapi TSB>98.prs TSB>20mg/dl;B:A oranı<7.0 Yoğun fototerapi TSB>99.9.prs TSB >25mg/dl;B:A oranı>7.0 Yoğun foto/KD TSB>99.99.prs TSB>30mg/dl;B:A oranı >7.0 Yoğun foto/KD “ Amerikan Pediatri Akademisi Hiperbilirubinemi Alt Komitesi”nin term ve terme yakın yenidoğanlarda (>35 hafta) hiperbilirubineminin şiddetine göre müdahale ve önerdiği takip stratejileri

26. KAN DEĞİŞİMİ (AAP-2004) Yoğun fototerapiye rağmen • TSB düzeyinde 0.5 mg/dl/saat’den daha az düşüş • ya da 4 saat içinde 2 mg/dl’den daha az bir düşüş • ya da yenidoğanın işitmesi genel olarak iyi iken ABR’de işitmede problem varsa düşünülmelidir. Kan değişimi yapılmadan önce, • Albümin infüzyonu (1 gr/kg) yapılabilir, özellikle albümin düzeyi düşük ise (<3.4 g/dl); • veya hiperbilirubinemi ABO veya Rh uyuşmazlığına bağlı ise İmmunoglobulin (IVIG) desteği yapılabilir.

27. TSB eğriye göre kan değişimi önerilen sınırlarda TSB herhangi bir zaman > 25mg/dl TSB herhangi bir zaman > 20mg/dl, hasta veya< 38 hafta yoğun fototerapi + KD hazırlıkları yap *Bu durumdaki hasta hiçbir zaman sevk edilmemelidir !! ACİL KAN DEĞİŞİMİ Akut bilirubin ensefalopati bulguları varsa (hipertoni, retrokollis, opustotonus, ateş, tiz sesle ağlama) TSB  5mg/dl kadar eğrilerin üzerinde

28. Hiperbiluribinemiye bağlı klinik bulgular biluribinin ciltte (ikter) ve/ veya beyinde (BIND) depolanması sonucu • Ciddi hiperbilirubinemi; TB >20-24,9 mg/dl • Extreme; 25-29,9 mg/dl Tehlikeli > 30 mg/dl TB>20 mg/dl %2 TB>25 mg/dl %0,14 TB>30 mg/dl %0,01 • Biluribin ilişkili nörolojik bozukluk(BIND); Gizli/kısmı bulgular • Akut Bilirubin Ensefolopati; Belirgin akut BIND bulgusu (ABE) • Kernikterus: Kalıcı kronik BIND sekeli Uzun dönem nörolojik sekel “nukleus sarılığı, bazal gangliaların sarı renge boyanması" ABE, geri dönüşümlü olabilir ya da kernikterusa ilerleyebilir

29. 2004 AAP, Ciddi Hiperbiluribinemi ve BIND

31. İHB; düşük düzeylerde antioksidan yüksek düzeyleri nörotoksik ve kernikterus oluşmakta Nöronlar nekroz ve apoptoz sonucu ölmekte • YD da biluribin ensefalopatisi riski üzerine etkili 4 parametre • İndirekt ya da TSB:Riski belirleyen en önemli faktör olarak kabul edilse de ≥20 mg/dl kişisel risk tayininde zayıf bir gösterge, nörotoksisite serbest bil düzeyi ile ilgilidir, bariyerden geçiş yavaş→süre • Serumda bağlanma:Albumin bağlanma yüzeyi sature oldukça serbest bil ↑ Albumin verilerek düzey↓,invitro →bil ve alb 5 dk içinde 2 kompartman arası denge • Kan beyin bariyerinin biluribine geçirgenliği hipoksemi, asfiksi, hiperosmolarite geçirgenliği↑ • Hedef hücre hassasiyeti • çç MRP ve MDR; konjuge olmamış bil ATP bağımlı olarak nöral hücre ve BOS dışına atılmasını sağlar MRP1 eksprasyonu veya fonksiyonundaki farklılıklar santral sinir sistnin değişik hücrelerindeki hassasiyet derecelerini ve hastaların farklı bil düzeylerinde kernikterus geliştiriyor olmasını açıklayabilir

32. BIND; TB↑ kan beyin bariyerinin geçerek beyin dokusuna oturması BIND spektrumu→Nöronal atrofi, nöroral hücre gelişiminde geçikme, hipoplazi Klinik bulgular→ kısmi/silik , özellikle pretermlerde/hassas infantil ve çocukluk dönemi bozulmuş işitme, konuşma, dil gelişimi ±etkilenmiş öğrenme ±minimal/gross motor gelişim geriliği • Orta Hiperbil.(13,6-19 mg/dl) 12.ayda; Otizm benzeri bulgular Dikkat eksikliği Öğrenme bozukluğu

33. BIND Skorlaması

34. 1960’dan beri Rh (-) annelere uygulanan Rh (D) immunglobulin nedeniyle Rh izoimmun hemolitik hastalığa bağlı kernikterus insidansında belirgin azalma • Sonrasında izole kernikterus vakaları • 2002 yılında bildirilen 2 yayında &; • <7. gün, 21,5- 50 mg/dl (median 39 mg/dl) 61 hasta (Kernikterus Pilot Çalışması) • 123 vakada kernikterus gelişen hastaların %90’ında TB>25 mg/dl • Epidemioloji • 2003-2005 #, mean 38,2 GH, TB> 30mg/dl, 14 /108 ABE %0,009 3 tanesi ex (%80 emzirilen, 2/3 E, %50 minör etnik) • 2002-2007* , ≥35 GH, >35 mg/dl, % 0,045, 3/224 (%0,013) ABE →kernikterus, (ABO ya da G6PD eks) J Pediatr 2002;140-396& Acta Pediatr 2012;101:384 * Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2007;92:F342#

35. Akut dönem beyin bx; subtalamik hücre, globus pallidus, dentate ve inferior oliver çekirdek ve 8. sinirin sarıya boyanıp, mikroskobik olarak şiştiği ve hücrelerin güve yeniği görüntüsünde Erken Faz;uykuya meyil,uyandırılabilir uyandırıldığında hafif-orta hipoton yüksek perdeli ağlama Müdahele yoksa; emme zayıf, febril, letarjik+zayıf emme ya da irritabl ve sinirli+güçlü emme ABE Orta Faz ;Tiz sesli ağlama, hafif-orta hipertoni Uyarı ile retrokollis ve opistotonus Bu evrede yapılacak exchange kalıcı BIND dan koruyabilir İlerlemiş Faz; beslenemez,apne, ateş, nöbet,ağlama ↓/yok semikoma→koma, persistan hipertoni, retrokollis ve opistotonus +bisiklet çevirme ya da çaprazlama Ölüm; solunum durması ya da inatçı nöbetlerden

36. Brainstem auditory-evoked responses (BAER); • Erken biluribin toksisitesinin saptanmasında yararlı • Artmış TB, uzamış beyin sapı iletimi ile korele • TB düzeyi azaldıkça anormal bulguların düzeldiği görülmüş • Serbest biluribin düzeyi ile BAER deki değişiklikler bağlantılı • Ciddi hiperbiluribinemide anormal BAER işitsel nöropatinin bulgusu

37. Kernikterus • BIND’nin kalıcı sekeli • Doğumdan bir yıl sonra gelişir • Kernikterusun majör bulguları; • Koreo atetoid serebral palsy (CP) (kore, ballimus, tremor, distoni) • Sensorinöral işitme kaybı, işitsel nöropati bulgusu (anormal BAER, normal otoakustik emisyon) • Bakış anomalisi, özellikle yukarı bakışta kısıtlılık • Dental enamel displazisi Kernikterus erken tanısında ABR ve MR da kullanılabilmekte Bil Ensefalopatisinin tek bulguları olabilir Bu nörolojik bulgular globus pallidus, subtalamik nukleus,işitsel ve okulomotor beyin sapı çek. tutulumu ile ilişkili Diğer nörolojik bulgular olmadan ileri MR NADİR Klinik tablo HIE mi kernikterus sonucu mu

38. Kernikterus geliştiren hastaların çoğu, ABE’nin hepsi ya da bazı semptomlarını içerir. Ancak yüksek biluribin seviyelerinde kernikterus geliştirip ABE bulgusu az ya da hiç olmayan vakalar bildirilmiş Neden olabilecek risk faktörleri ; (Kernikterus Pilot Çalışma sonucu) Nedeni bulunamayan (20 hasta) Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eks (20 hasta) Hemoliz (9 hasta) Yaygın doğum travması (6 hasta) Enfeksiyon (4 hasta) Crigler-Najjar Snd ya da galaktozemi (3 hasta) Kernikterus

39. Eritrositlerin mitokondrileri olmadığından gerekli enerjiyi Embden Meyerhof yolu denen anaerobik glikolizle Ek olarak yaşamlarını sürdürebilmek için Hb ve proteinlerini oksidan etkilerden korumalılar Pentoz monofosfat yolunda bulunan G6PD enzimi hücreyi oksidan hasardan korur En sık görülen enzim eksikliği X-resesif Türkiye genelinde %0,5, Çukurova %8,2 N gen;G6PD B iken çoğu nokta mutasyon nadiren delesyona bağlı 400 ↑ mutasyon G6PD Eksikliği

40. Klinik bulgular; Akut hemolitik anemi Favizm Kalıtsal sferositik olmayan hemolitik anemi Yenidoğan Sarılığı Tanı: İmmun olmayan hemolitik anemi ayrıcı tanısı Enfeksiyon, ilaçlar ve bakla yenmesinden sonra Kesin tanı için enzim yokluğu gösterilmeli Akut dönemde düşük G6PD aktiviteli yaşlı eritrositler ilk parçalandığından dolaşımda göreceli yüksek G6PD aktivitesi vardır. Test tekrarlanmalı Yenidoğan sarılığı Doğumdan 2-3. günde İmmun olmayan hemolitik anemi ayrıcı tanısı Kan değişimi, kernikterus Anemi hafif Hemoliz;ilaç veya naftalin gibi oksidatif ajanlarda daha belirgin Hiperbil. nedenin KC kaynaklı olduğu düşünülmektedir G6PD Eksikliği

42. AAP Rehberi 2004 • Yenidoğan sarılığı ile ilgilenen bir hekim için en önemli sorunlardan birisi hangi bebekde ağır bir sarılık ve kernikterus gelişebileceğini önceden belirleyebilmektir. • Riskli bebekleri belirleyebilmek için iki strateji önermiştir; • 1) Bilirubin konsantrasyonlarını ölçmek ve postnatal yaş (saat) – bilirubin nomogramında (Bhutani) hangi persantilde yer aldığını işaretlemek • 2) Ciddi hiperbilirubinemi ile ilişkili klinik risk faktörleri varlığını belirlemek

43. Hastanemizde de uygulanan TSB/TcB veya klinik risk skorlamaları ile taburcu öncesi tarama stratejisi/Bhutani High risk zone(> 95 p): TSB düzeyi bu aralıkta yer alan her2/5 bebek High intermediate risk zone(95-75 p): Bu risk aralığında yer alan her1/8 bebek Low intermediate risk zone(75-40 p): Bu risk aralığında yer alan her1/46 bebektedavi gerektiren sarılık geliştirecektir.

44. Kernikterusu Önlemek İçin • Anne sütü ile beslemeye teşvik et, destekle, eğit • Bebeği taburcu etmeden önce en az 1-2 TCB/TSB ölçümü yap ve trendi ( bebeğin değeri Bhuttani eğrisinde işaretle) belirle • Risk faktörlerini iyi analiz et, ABO/Rh öyküsüne dikkat et, aileye bilgi ver • FT ve KD için klavuzları kullan • Taburculuk sonrası kontrol zamanlamasını iyi yap <24h taburcu: 72 saatte 24-48h’de taburcu: 96 saatte; 48-72h’de: 120 saatte görülmelidir Şiddetli sarılık açısından risk faktörleri varsa ve uygun izlemin sağlanamayacağı düşünülen ailelerde en yüksek risk periyodu geçinceye kadar taburculuk ertelenmelidir • Sonuçta; günümüzde hala kernikterus gelişmektedir fakat uygun bakım ve izlem sağlanırsa büyük ölçüde önlenebilir

45. Göz yanılır ! Sarılığın görsel değerlendirmesi güvenilir değildir, mutlaka TSB/TcB ölçümü yapılmalıdır