ERROS INATOS DO METABOLISMO Maria Teresa Alves da Silva Rosa R1 Genética Médica

1. ERROS INATOS DO METABOLISMO Maria Teresa Alves da Silva Rosa R1 Genética Médica Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF Orientadora: Dra Maria Teresinha Oliveira Cardoso www.paulomargotto.com.br 11/9/2008

2. Introdução Muitos distúrbios infantis são causados por mutações de genes que codificam proteínas específicas Alteração da estrutura primária da proteína ou da quantidade do produto sintetizado Maioria das mutações: diferenças polimórficas Algumas mutações: estados patológicos leves a letais

3. Erros Inatos do Metabolismo Compreendem alterações enzimáticas de origem genética responsáveis por manifestações metabólicas em que há falha na síntese, degradação, armazenamento e transporte de moléculas no organismo

4. Incidência Raros individualmente, mas numerosos em conjunto Incidência 1:2.500.

5. Mecanismo de Herança Grande maioria herança autossômica recessiva, ou seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada gestação de pais heterozigotos Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial, determinadas por mutações DNA mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% de comprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da mutação

6. Erros Inatos do Metabolismo Herança Recessiva Pai Mãe Aa Aa AA Normal Aa Heterozigoto aa Afetado AA Aa Aa aa afetado normais

7. Erros Inatos do Metabolismo Herança Ligada ao X Mulher portadora Pai Mãe X XY Normal XX X Alterado XX XY XX XY mulher portadora homem afetado normais

8. Erros Inatos do Metabolismo Herança Ligada ao X Homem portador MÃE PAI X Normal XX XY X Alterado XX XX XY XY mulheres portadoras homens normais

9. Erros Inatos do Metabolismo Herança Mitocondrial Mãe Pai MIT XY MITY MITX MITX MITY Todos afetados

10. Quando pensar em Erro Inato?

11. Sinais Clínicos Inespecíficos Alteração do estado geral Transtorno neurológico: hipotonia, sonolência, hiporreatividade Transtornos digestivos; recusa alimentar, vômitos, diarréia, dor abdominal Transtornos respiratórios: taquipnéia, bradpnéia

12. Sinais e Elementos Sugestivos Antecedentes familiares de morte neonatal inexplicáveis, abortos de repetição Intervalo neonatal livre de sintomas Deterioração progressiva sem causa aparente e que não responda à terapia sintomática

13. Sinais Específicos Deterioração neurológica rápida e progressiva ( alteração de consciência, do tônus, movimentos anormais, alteração do EEG) Odor especial na urina Miopatia, cardiomiopatia Dismorfia cranio-facial

14. Como conduzir?

15. Suspeita clínica Exames complementares Diagnóstico Tratamento Aconselhamento genético

16. SUSPEITA DE EIM URINA SANGUE Cheiro Aspecto Substância redutoras Corpos cetônicos pH Eletrólitos Ácido úrico Hemograma completo Eletrólitos Gasometria Glicose Lipidograma Coagulograma Transaminases Ácido úrico CK, CK-MB Amônia Lactato

17. Sintomas agudos: recusa alimentar vômitos, letargia, convulsão, coma infecção Doença metabólica Amônia plasmática alta normal pH e CO2 sanguíneos pH e CO2 sanguíneos normal normal acidose Aminoacidopatias ou galactosemia Acidemias orgânicas Defeitos do ciclo da uréia

18. Importância do diagnóstico precoce Os erros inatos são geralmente graves e com frequência letais caso não seja instituída imediatamente a terapêutica

19. Falhas no Diagnóstico São consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisa dessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas As amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm momento certo, com relação à doença aguda, para serem colhidas Muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentes

20. Classificação Grupo I: Erros inatos do metabolismo intermediário que culminam em intoxicação aguda ou crônica Grupo II: Deficiência na produção ou utilização de energia Grupo III: Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas

21. Grupo I Erros do metabolismo intermediário Acúmulo de metabólitos tóxicos próximos do bloqueio metabólico Não interferem no desenvolvimento fetal Intervalo livre de sintomas Sinais clínicos de intoxicação aguda: vômitos, coma, falência hepática, complicações tromboembólicas Manifestações crônicas: atraso de desenvolvimento, cardiomiopatia Fatores desencadeantes da descompensação: febre, infecção, dieta Exemplos: defeitos do ciclo da uréia, aminoacidopatias, acidúrias orgânicas

22. Grupo II Inclui doenças cuja clínica é decorrente de alterações de produção e consumo energéticos Em sua maioria, são provenientes de distúrbios do fígado, miocárdio, músculo e cérebro Manifestam-se, comumente, através de hipoglicemia, hipotonia generalizada, miopatia, insuficiência cardíaca, retardo de crescimento e até morte súbita, entre outros sintomas Exemplos desse grupo são as glicogenoses, hiperlacticemias congênitas, citopatias mitocondriais: cadeia respiratória e defeitos na oxidação de ácidos graxos.

24. Grupo III Distúrbios de síntese ou catabolismo de moléculas complexas, defeitos de tráfego e processamento de moléculas intracelular Defeitos sintomas permanentes que tendem a acentuar com o passar do tempo, como facies grosseira, dismorfias, visceromegalias, neurodegeneração, entre outros, respeitando a localização do acúmulo Doenças lisossomias: mucopolissacaridoses,esfingolipidoses(doença de Fabry, Gaucher) Doenças peroxomais: adrenoleucodistrofia Defeitos congênitos da glicosilação: cutis laxa, síndrome nefrótica Defeito de transporte e processamento: fibrose cística, alfa-anti-tripsina

26. Como tratar?

27. Tratamento Tratamento agudo Controle permanente Terapêutica específica

28. Tratamento Agudo Procedimentos de emergência incluem a coleta de material para análise laboratorial: papel de filtro, urina e plasma(colhido com heparina) Tratamento do desequilíbrio metabólico: desidratação, acidose, hipoglicemia e distúrbio eletrolítico, hipertensão intracraniana Cuidado com edema cerebral! Remoção de metabólitos tóxicos: transfusão sangüínea,estimular a excreção, hemodiálise,neutralizar o agente tóxico ( uso de benzoato de sódio e arginina na hiperamonemia) Suspensão da ingesta de proteínas e carboidratos por cerca de 24 horas, manter nutrição parenteral, suplementar co-fatores que podem aumentar a atividade da enzima residual( coenzima Q10, tiamina, piridoxina, cianocobalamina)

29. Controle Permanente Dieta: redução de substrato acumulado suplementação de um produto estimulação do bloqueio metabólico com co-fatores ou precursores enzimáticos desintoxicação por metabólitos

30. Tratamento Específico Transplante de medula óssea, transplante hepático A terapia de reposição enzimática já vem se tornando realidade eficaz para algumas doenças de depósito lisossômico, como a doença de Gaucher, a doença de Fabry e a mucopolissacaridose I Terapia gênica representa grande esperança para que se altere, radicalmente, o prognóstico de muitos pacientes portadores de Doenças Metabólicas Hereditárias

31. Caso Clínico Trata-se de RN, sexo masculino, nascido de parto vaginal, 34 semanas, peso: 2250, est: 45 cm, PC: 32 cm, Apgar 8/9. Apresentou leve desconforto respiratório de remissão após Hood No ALCON, evoluiu com icterícia, hipoatividade e epsódios de apnéia frequentes, sendo encaminhado à UTI Na UTI persistiu com epsódios de apnéia, peneumonia bilateral, endocardite e sepse Houve melhora da icterícia. Teve epsódios de hipo-hiperglicemia e anasarca

32. Mãe, 20 anos, saudável, descendência japonesa G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com sorologias negativas Pai, 25 anos, saudável, norte-americano ( EUA) Não consanguíneos

33. Mãe, 20 anos, saudável, descendência japonesa G1P1A0, fez 6 consultas de pré-natal com sorologias negativas Pai, 25 anos, saudável, norte-americano ( EUA) Não consanguíneos

34. Exame Físico Características orientais Anasarca Fígado a 3 cm do RCD

35. Exames Complementares Biópsia de placenta: alterações histológicas de hipóxia intervilosa crônica, hipercromatismo trofoblasto, aumento de nós sinciciais, fibrina perivilosa, fibros com esclerose estromal Ecocardiograma: CIA tipo fossa oval. PCA pequeno. Vegetações em valva tricúspide Eco-cerebral: ecoluscência, edema cerebral Sorologias negativas

36. Gasometria( 11/05/08): pH 7,362 pCO2 16 pO2: 133 HCO3-20,6 Na 133 K 2,8 Cl 100 anion gap: 15.2 Gasometria ( 20/05/08): pH 7,173 pCO2 43,4 BE -11,6 HCO3- 14,6 SatO2 85,3% Na 115 K 6,8 Cl : 88 Ca 3,22 lactato 2 ânion gap: 19,2

37. Perfil Bioquímico 11/05/08: hm 4,67 hg 16,7 ht 49,7 plaq 297 Leu 11,9 seg 60 bast 18 linf 15 mono 6 eos 1 Líquor : glicose 36 proteína 69 cloreto126 leucometria 2 hematometria 280 Ca 8,5 BT 12,4 BD 0,3 Na 140 K 5,2 Mg 2,0 12/05/08: PCR < 0,37 13/05/08: hm 4,18 hg 15,6 ht 43,9 VCM 105,2 plaq 297 CHCM 35,5 plaq 203 leu 12,6 seg 69 bast 12 linf 17 mono 1 eos 1 baso 1 Ca 8,8 BT 10,8 BD 0,7 BI 10,1 Na 136 K 4,5 Cl 105

38. 14/05/08: albumina 3,2 BT 12,3 BD 0,8 PCR 1,25 16/05/08: líquor : incolor, límpido, ausência de células, glicose 54 proteínas 75 cloreto 123 18/05/08: hm 3,62 hg 13,3 ht 38 VCM 104,9 HCM 36,7 CHCM 34,9 plaq 69 leu 12,7 seg 79 bas 1 linf 17 mono 3 Ca 7,9 Na 129 K 4, Cl 105

39. 19/05/08: gli 55 cr 0,5 Ca 8,2 Na 117 K 5,3 Cl 100 20/05/08: Ca 10 Na 120 K 8,4 Cl 106

40. Cromatografia de aminoácidos: aumento de alanina, metionina e fenilalanina

41. Hipótese diagnóstica: Leucinose pela apnéia, edema cerebral Fez uso de L-carnitina, riboflavina, piridoxina e biotina por 24 horas sem reversão do quadro

42. Leucinose Forma grave Encefalopatia progressiva, letargia,recusa alimentar, sonolência, edema cerebral, coma Odor na urina pode ser altamente característico: “caramelizado” Herança recessiva Aumento de valina, leucina e isoleucina Terapia aguda: glicose+ insulina, transfusão, diálise Terapia a longo prazo: dieta com restrição de leucina, valina, isoleucina Prognóstico: satisfatório se terapia precoce

43. Conclusão do caso É caracteristicamente do grupo I pela evolução aguda, precoce, dramática com edema cerebral e quadro séptico Não fala a favor de doença do grupo II, por não apresentar hipoglicemia resistente à terapêutica e apresentar lactato normal O grupo 3 é de evolução mais lenta do ponto de vista de encefalopatia, dominando o quadro de hipotonia e hepatopatia

44. Conclusões gerais A maioria dos erros inatos do metabolismo exibe consequências clínicas que se manifestam ou podem ser detectadas logo no período neonatal ou logo em seguida È crescente o número de erros inatos que podem ser diagnosticados precocemente Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais; porém se diagnosticado e iniciado o ratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado O diagnóstico específico, mesmo em um lactente cuja morte parece inevitável é de grande importância para o aconselhamento genético

45. Referências bibliográficas Saudubray, Inborn Metabolic Diseases Clarke, Inherited Metabolic diseases Zshocke, Valdemecum Metabolicum Nelso, Tratado de pediatria

46. Conclusão Os DMHs são de etiologia genética com elevado risco de reincidência, tratáveis em número crescente de patologias, e que levam ao óbitos se não conduzidas adequadamente e com urgência

48. Nota: do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.Paulo R. Margotto ERROS INATOS DO METABOLISMO Autor(es): Teresinha Cardoso de Oliveira Acidemia orgânica metilmalônica Fernando Cruvinel, Maria Teresinha de Oliveira Cardoso, Paulo R. Margotto

49. Obrigada!