FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACO

1. FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACO Fase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosoli…) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici. Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione. Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica.

2. Assorbimento Distribuzione Dissoluzione Forma farmaceutica Farmaco in soluzione Farmaco in circolo Metabolismo Escrezione Complesso Farmaco-Recettore Effetto farmacologico Lo stadio più lento determina la velocità dell’intero processo Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche.

3. FARMACOCINETICA Le caratteristiche di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione/Escrezione (ADME) sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase I-III devono essere abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME. Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà ADME.

4. La farmacocinetica, dal punto di vista concettuale, può essere distinta in tre fasi

5. ASSORBIMENTO DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

6. L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale

7. VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI

8. VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI

9. Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale

10. MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA A B C D E A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

11. LA DIFFUSIONE PASSIVA OBBEDISCE ALLA LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2:concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C) D:coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A: area delle membrane che F deve attraversare d:spessore delle membrane da attraversare

12. LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER DIFFUSIONE PASSIVA DELLA FORMA NON-IONIZZATA

13. COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = ----------------------------------- RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa • Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, • per esempio: • per metabolizzazione del farmaco • la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

14. Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova

15. In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo.Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH: • Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila • Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata • La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva • La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: >liposolubilità = >assorbimento • Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

16. I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

17. LA BARRIERA EMATOENCEFALICA L’endotelio dei vasi cerebrali ha caratteristiche morfologiche e funzionali che permettono la realizzazione della barriera ematoencefalica che impedisce l’ingresso nel liquido interstiziale di qualunque sostanza incapace di diffondere liberamente attraverso le membrane

18. La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce all’Omeostasi del Sistema Nervoso Centrale I CAPILLARI DEL SNC SONO SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente. Le sostanze nutritizie vengono trasportate attivamente. Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate. GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE

19. Nel SNC possono quindi penetrare solamente: • farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione) • farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

20. PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà Chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione Variabili Fisiologichemobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

21. VARIABILITA’ FARMACOCINETICA Il grafico mostra l’andamento della concentrazione plasmatica di digossina in seguito a somministrazione allo stesso soggetto di 4 formulazioni commerciali di digossina prodotta da 3 ditte diverse (B e C sono formulazioni prodotte dalla stessa ditta) 3 2 1 0 concentrazione plasmatica digossina (ug/ml) A B C D 1 2 3 4 5 tempo (ore) LA DIVERSA BIODISPONIBILITA’ PROVOCA PICCHI PLASMATICI DIVERSI SIA IN TERMINI QUANTITATIVI CHE TEMPORALI

22. La velocità di assorbimento varia a seconda della via di somministrazione utilizzata La concentrazione plasmatica di un farmaco nell’unità di tempo dipende dalla differenza tra la quantità assorbita e la quantità eliminata Il picco di concentrazione plasmatica di un farmaco dipende dalla velocità di assorbimento: più lento è l’assorbimento, più basso è il picco plasmatico

23. DISTRIBUZIONE DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa da un distretto corporeo all’altro fino a raggiungere il sito d’azione

24. Nell’attraversare le varie membrane biologiche (cioè nel processo di distribuzione tra i diversi distretti dell’organismo), la concentrazione del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto dell’escrezione, dell’inattivazionemetabolica e dell’accumulo in siti di deposito, quali ad es. i grassi e le proteine plasmatiche. • Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato viene rimesso in libertà (secondo la legge d’azione di massa) via via che la sua concentrazione ematica diminuisce, comportandosi come farmaco ad azione protratta o forma ritardo: • F + P FP • dove F = farmaco, P = proteina, FP = complesso farmaco-proteina. • In genere il complesso FP costituisce una riserva del farmaco, in forma inattiva, che nel frattempo non subisce trasformazioni metaboliche né viene eliminato per escrezione.

25. ESCREZIONE DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco viene eliminato dall’organismo

26. ESCREZIONE DEI FARMACI: COME AVVIENE • L’escrezione può avvenire • attraverso i reni con l’urina • attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci. • Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare (anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle. • Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati attraverso l’urina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni metaboliche.

27. ESCREZIONE DEI FARMACI: MECCANISMI DI RICICLO I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci. La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino, mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico. Esiste anche un altro meccanismo di riciclo, attivo ad es. per il bialamicolo: intestino-polmoni-bronchi-trachea-faringe-intestino. In questo caso il farmaco è in parte eliminato attraverso l’espettorato.