Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla, Rafaela

1. Cyclooxygenase 2 : a molecular target for cancer prevention and treatmentTrends in Pharmacological Sciences, Fevereiro de 2003 Grupo: Maria de Fátima, Marilda, Michele, Priscilla, Rafaela

2. Introdução • Enzimas COX – catalisam síntese de prostaglandinas a partir do ácido aracdônico • Existem duas isoformas de COX : COX-1 e COX-2 • Em vários tipos de câncer humano há expressão de COX-2 acima dos níveis normais

3. Metabolismo do ácido aracdônico

4. Diferenças entre COX-1 e COX-2 • COX-1 : presente normalmente em vários tecidos; produção de prostaglandinas(PGs) para controle de condições fisiológicas • COX-2 : não é encontrada normalmente nos tecidos; produzida sob estímulo mitogênico ou inflamatório, aumentando síntese de PGs em tecidos neoplásicos e inflamados

5. Inibição seletiva de COX-2 Diferença entre os sítios ativos (isoleucina em COX-1 por valina em COX-2) Criação de um espaço vazio em COX-2 Uso de moléculas que se liguem nesse espaço adicional Inibição seletiva de COX-2

6. Regulação da expressão de COX-2 Aumento da transcrição ou da estabilidade de mRNA Elevação dos níveis de COX-2

7. Regulação da expressão de COX-2

8. Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Fêmeas de camundongo modificadas Produção elevada de COX-2 em glândula mamária Aumento de hiperplasia, displasia e de tumores metastáticos na glândula mamária

9. Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Camundongos que não produzem COX-2 Redução do desenvolvimento de tumores intestinais e de pele

10. Evidências da contribuição de COX-2 na carcinogênese Tratamento com inibidores específicos de COX-2 Redução da taxa de crescimento tumoral e do número de metástases Redução da formação de diversos tipos de câncer

11. Efeitos de COX-2 na carcinogênese • Efeitos mais estudados: • Metabolismo de xenobióticos • Angiogênese • Apoptose • Sistema imune • Capacidade de invasão de tumor

12. Efeitos em órgãos específicos • Pouco estudado • Exemplo: modulação da síntese de estrogênio no tecido mamário COX-2 aumenta níveis de PGE2 aumenta da atividade da aromatase • Redução da atividade da aromatase- terapia de prevenção e tratamento de cancêr de mama hormônio dependente

13. Síntese de estrogênio

14. Multi-resistência à drogas Aumento de COX-2 Aumento de MDR-1 (em culturas de células) MDR-1 (ou glicoproteína P) – contribui para a resistência múltipla à drogas • Uso de inibidores de COX-2 – aumento da eficácia de quimioterapia

15. Combinação de inibidores de COX-2 com outros tratamentos • COX-2 estimula vários processos pro-carcinogênicos • Quimioterapia e radioterapia induzem a produção de COX-2 • Inibidores de COX-2 evitam quedam na eficácia do tratamento

16. Inibidores de COX-2 na prevenção do câncer • Causam menos danos à parte superior do trato gastro-intestinal do que outras drogas anti-inflamatórias não esteroidais (DAINE) • Estudo com pacientes com polipose adenomatosa familial • Sulindac- inibidor de COX-1 e de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais • Celecoxib – inibidor seletivo de COX-2 – reduz número de pólipos cólon-retais e duodenais

17. Estudos atuais: • Celecoxib e rofecoxib na prevenção de adenomas • Supressão da expressão fenotípica de neoplasia cólon-retal em crianças genótipo positivas para FAP (polipose adenomatosa familial), mas fenótipo-negativas • Redução de reocorrência de cãncer de bexiga

18. Inibidores de COX-2 na terapia do câncer • Muitos estudos estão em andamento • Inibidores de COX-2 estão sendo avaliados em conjunto com quimioterapia e radioterapia • Celecoxib + capecitabine – impede progressão de tumor cólon-retal

19. Rofecoxib – (a ser realizado) - prevenção de reocorrência de câncer cólon-retal após cirurgia • Inibidores seletivos de COX-2 em pacientes com câncer de pulmão – aumenta a eficácia das drogas utilizadas (paclitaxel e carboplatina)

20. Inibição da transcrição de COX-2 • Diversos agentes inibem a transcrição de COX-2 in vitro • É necessária a realização de estudos in vivo • Não se sabe se haverá benefícios clínicos ao combinar inibidores de COX-2 com inibidores da transcrição de COX-2

21. Conclusão • Diversos aspectos ainda devem ser estudados: • Redução de efeitos colaterais de quimioterapia • Inibidores seletivos de COX-2 inibem crescimento de células que não expressam COX-2 efeitos COX-independentes podem ser importantes

22. Outros possível alvos farmacológicos: cGMP fosfodiesterases, 15-lipooxigenase 1. • Inibidores de COX-2 reduzem atividade da aromatase e níveis de MDR-1 in vitro. O que ocorre in vivo? • Em pacientes com artrite tratados com rofecoxib a incidência de infarto do miocárdio é maior do que naqueles tratados com naproxen. No entanto, há celecoxib não causa o mesmo efeito que rofecoxib.

23. São necessários mais estudos sobre os efeitos colaterais causados pelos inibidores de COX-2