Quimioterapia en el paciente frágil, con comorbilidad o con histologías “especiales”

1. Quimioterapia en el paciente frágil, con comorbilidad o con histologías “especiales” Andrés García Palomo SECCION DE ONCOLOGIA MÉDICA. HOSPITAL DE LEÓN

2. HISTOLOGÍAS ESPECIALES

3. HISTOPATOLOGÍA DE LA PRÓSTATA • El epitelio prostático lo constituyen células con tres niveles de diferenciación: • Secretoras luminales: expresan AR y PSA. • Intermedias: menor nivel de expresión de AR y PSA • Células basales: no expresan AR ni PSA • Células neuroendocrinas • Otros componentes no epiteliales: • Células del estroma

4. La histología del cáncer de próstata 5% 95% ADC ACINAR El cáncer de próstata deriva, en mas de un 95% de las células secretoras del epitelio acinar y ductal proximal de la zona periférica de la glándula y menos de la de transición

5. ADC DUCTAL 0,2% • Procede de la célula secretora de los ductus centrales de la zona de transición • Presentación clásica con clínica obstructiva y hematuria. • Tinción para PSA y PAP (100% de los casos) • Elevación del PSA sérico variable y generalmente asociado a componente acinar. • Comportamiento como Gleason 8-92 • Sin consenso en su pronóstico. Parece peor que el del acinar1 con mayor tendencia a la M1 visceral. • Expresan AR en grado menor que el acinar Datos retrospectivos sobre el tratamiento muestran respuesta a la HT. No hay datos sobre QT. • Brinker DA, et al. Am J Surg Pathol 1999;23:1471–1479 • Amin MB, et al. Gleason Grading of Prostate Cancer. 2004.

6. ADC DUCTAL: Diagnóstico diferencial • Carcinoma urotelial de la uretra (patrón papilar) • La arquitectura nuclear, con núcleos angulados y varios nucleolos junto con el aspecto pagetoide del urotelial, dan el DD • Adenocarcinoma rectal que invade próstata • La tinción PSA y PAP dan el DD • Con el PIN de alto grado

7. MUCINOSO y ANILLO DE SELLO 0,2% • Muy raro en su forma pura: • Mucinoso: si > 25% del volumen tumoral es mucina extracelular • Anillo sello: si > 25% de las células son del tipo anillo de sello • Expresan AR y tiñen para PSA y PAP y elevan el PSA en suero. • Peor pronóstico que el acinar 1, aunque los patrones M1 no difieren. Datos retrospectivos muestran sensibilidad desigual a HT. No hay datos sobre QT (1) Saito S, Iwaki H. Urology 1999;54:141–144.

8. Diagnóstico diferencial de las formas mucinosas • Con los ADC mucinosos de recto o vejiga • La asociación con ADC acinar prostático, los rasgos citológicos y la tinción PSA y PAP dan el DD • Con otros patrones de mucina: • Tratamiento con HT: aparición de mucina en los restos de tumor (material acelular) • Infiltración linfocitaria benigna: negatividad de PSA, PAP y citoqueratina • Con células estromales: marcadores de estroma

9. ESCAMOSO y ADENOESCAMOSO 0,5-1% • Criterios para definir neoplasia escamosa prostática1: • Rasgos de malignidad • Diferenciación escamosa • Ausencia de patrón acinar (Adenoescamoso) • Ausencia de tratamiento previo con RDT u HT • Ausencia de otro primario escamoso (vejiga) • Suele debutar con obstrucción urinaria • No expresa PSA ni PAP ni AR, pero si SCC (lo eleva en suero) • Peor pronóstico que el ADC acinar con mayor tendencia a afectación visceral y patrón lítico óseo Refractario a HT. La QT basada en platino ha sido la mas usada (combinada con bleo, FU o MTX)2. • Mott LJ. J Urol.1979;121:833–835 • Muñoz et al. Radiat Oncol;2:15

10. Diagnóstico diferencial • Con el carcinoma urotelial de vejiga con diferenciación escamosa que invade próstata • Con la metaplasia escamosa: • En el contexto de ADC acinares tratados con RDT u HT. • Con el carcinoma urotelial de la próstata con componente escamoso La presencia de componente escamoso confiere un peor pronóstico y un comportamiento sistémico distinto

11. CARCINOMA SARCOMATOIDE • Mezcla de tumor epitelial (ADC acinar) y mesenquimal (células fusiformes) ambos de alto grado • Típico de ancianos con antecedente de ADC próstata radiado • Tiñe con PSA y PAP (componente epitelial) • Mal pronóstico: tendencia a la recurrencia local y a la extensión M1 pulmonar La serie mas larga incluye 42 pacientes. No existen datos sobre tratamiento sistémico1. Es posible que la HT y la QT con antraciclinas pueda tener un papel empírico. (1) Hansel DE. Am J Surg Pathol. 2006; 30(10): 1316-21

12. CARCINOMA UROTELIAL 2,8% • Carcinoma transicional vesical con invasión prostática: 45% de los casos de cáncer vesical • Carcinoma urotelial primario prostático • Afecta a pacientes ancianos • Deriva del revestimiento urotelial de la uretra prostática y de la porción proximal de los ductus prostáticos • Debuta con masa obstructiva y hematuria • Tendencia a invadir localmente y a extenderse a ganglios regionales • Las M1 óseas suelen ser LITICAS • No tiñe con PSA ni PAP. Si con CEA y AEM

13. CARCINOMA UROTELIAL 2,8% No existen evidencia suficiente como para realizar recomendaciones de tratamiento. Es empíricamente HT-resistente y debería tratarse con protocolos de QT semejantes al del cáncer vesical1 (1) Grignon DJ et al. Modern Pathology. 2004. 17:316-327

14. DIFERENCIACION NEUROENDOCRINA (NED)

15. Concepto • La NED es una forma de resistencia a la castración e incluye: • ADC de próstata con NED focal, más o menos extensa • Tumor carcinoide • Carcinoma neuroendocrino prostático (small cell extrapulmonar) • Las células NE forman parte del sistema APUD-DES y proceden de stem cells endodérmicas1 • Función reguladora del tejido prostático por mecanismos endocrino-paracrinos2 • Contienen gránulos densos citosólicos con Cr A, NSE, bombesina, calcitonina, etc • Son Ki-67 y MIB-1 negativas • Montuenga LM, et al. Prog Histochem Cytochem 2003;38:155-272 • Nelson EC et al. Prostate Cancer Prostatic Dis 2007; 10:6-14

16. Mecanismos moleculares de la NED • Las células del ADC de próstata, bajo determinados estímulos, sufren transdiferenciación hacia el fenotipo NE-like • El fenotipo NE-like está implicado en el desarrollo de HT-resistencia y enfermedad avanzada1 • En cultivos celulares, inducen transdiferenciación2: • Deplección androgénica y retirada del antiandrógeno • IL-6 • VIP • Antioxidantes • La transdiferenciación aumenta la expresión de Ki-67 y MIB-1 de las células NE-like • Slovin SF. Nat Clin Prac Urol.2006;3:138-144 • Montuenga LM. Et al. Prog Histochem Cytochem. 2003;38: 155-272

17. Mecanismos moleculares de la NED • Depleción androgénica1: • Expresión RTK y activación de la vía MAPKK • Incremento de la expresión de PTP1b que activa ERK-MAPK • Amplificación de la familia de genes de la protocaderina • IL-62: se une a RTK • Activación de la vía Janus-STAT3 • Activación de la señalización mediada por PI3K-AKT-mTOR • Activación de IGF-1 que enciende la vía AKT • Yuan TC. Endoc Relat cancer. 2007;14:531-547 • Ueda T., et al. J Biol Chem 2002;277:38087-94

18. Diagnóstico de la NED • Medición de marcadores de NE en suero • Cromogranina A (CgA): MARCA EXTENSIÓN DE NED • La elevación durante la HT indica HT-resistencia1 • La combinación PSA-CgA en CP avanzado predice SG2 • Tiene FP y a veces no hay diferencia entre CP y HBP3 • Enolasa Neuroespecífica (NSE): • NSE correlaciona con AIPC y pobre resultado4 • Asociado a CgA predice mal pronóstico en CPHR5 • En multivariante es predictor de pobre SG tras HT6 • ProGRP2: • Parece predecir corta duración de la respuesta a HT • Correlaciona con extensión de la enfermedad (1) Angelsen A, et al. Prostate 1997; 30: 1–6. (2) Komiya A, et al. Int J Urol 2009. 16:37-44 (3) Isshiki S, et al. J. Urol. 2002; 167: 512–15. (4) Kamiya N, et al. Eur. Urol. 2003; 44: 309–14; (5) Tarle M, et al. Prostate 1994; 24: 143–8. (6) Soloway MS,et al. Cancer 1988; 61: 195–202.

19. SMALL CELL PROSTÁTICO (máxima NED) • Rara entidad que representa < 2% de todos los CP, pero muy agresiva (SG mediana de 7 meses) • La edad media de aparición es menor que la del ADC acinar: 40-60 años • Suele combinado con otras formas de ADC • Son criterios de sospecha de SCP: • Primario voluminoso y de rápido crecimiento • Asociación a síndromes paraneoplásicos • Enfermedad rápidamente progresiva • Resistencia primaria a HT • Escasa elevación del PSA • M1 óseas líticas • Extensión visceral y frecuente M1 SNC

20. HISTOPATOLOGIA DEL SCP • Células pequeñas redondas u ovales y con poco citoplasma • Presencia de gránulos NE no es obligatoria. Cuando están presentes, son marcadores específicos: • NSE • Cromogranina A • No tiñe para PSA, salvo cuando se asocia a formas mixtas con ADC • No expresa AR en su forma pura, salvo cuando se asocia a ADC

21. APROXIMACION TERAPÉUTICA • No existen estudios randomizados por lo que las recomendaciones se basan en series de casos y revisiones retrospectivas • Tratamiento local: • No se recomienda la vigilancia en ningún caso que se detecte SCP (como componente dominante o como focos aislados) • La adyuvancia con platino es obligada en los T1 • La RDT-QT adyuvante o neoadyuvante es obligada a partir de los T2 • Tratamiento sistémico: • La HT parece una opción en las formas mixtas, asociado a QT • La QT basada en platino es el tratamiento de elección

22. QUIMIOTERAPIA PARA EL SCP • No existen datos procedentes de estudios randomizados, pero basándose en la sensibilidad del SCLC, la elección mas acertada es el platino y sus derivados. • CDDP-ETOPOSIDO (Logothetis CJ et al. 1992) • 21 ptes con formas puras (62%) o mixtas (38%) • RO: 62% con SG mediana de 10 meses • CDDP o CARBO-ETOPOSIDO-ESTRAMUSTINA (Steineck G.2002) • 30 ptes con formas puras o rasgos NE y progresión a HT • RO: 55%. No se comunica SG • CDDP-ETOPOSIDO-DOXORRUBICINA (Papandreou T.2002) • 38 ptes con formas puras • RO: 61%. Intensa toxicidad con tres muertes tóxicas

23. TERAPIA DIANA CONTRA NED • Análogos de la somatostatina: • Las células secretorias, las NE y las del estroma prostático expresan receptores para somatostatina que regulan angiogenesis, proliferación y apoptosis • La experiencia con LANREOTIDE combinado con dexametasona o etinilestradiol muestra descenso PSA en > 90% de CPHR con SLP de 7-18 m • Antagonistas de la bombesina y de la serotonina: • El 90% de los CP expresa GRP implicado en el crecimiento, invasividad y metastasis. El análogo GRP AN-215, parece altamente eficaz en preclínica • La expresión de 5-HTR en CP abre la puerta al uso de antagonistas • Inhibidores mTOR: • La vía PI3K-AkT-mTOR juega un papel primordial en la prgresión a fenotipo NED en el CP • El uso de análogos de la rapamicina cuenta con experiencia en fase II

24. FRAGILIDAD Y COMORBILIDAD

25. DEFINICIONES • COMORBILIDAD: presencia de una o varias enfermedades junto con sus efectos e interacciones en la enfermedad de base • FRAGILIDAD: estado de incremento de la vulnerabilidad a estresores, debido a la reducción de las reservas fisiológicas provocadas por la edad.

26. El anciano con CP • El CP es una enfermedad típica del anciano: • La edad mediana al diagnóstico son los 68 años • La incidencia crece exponencialmente con la edad • El pico de incidencia son los 80 años

27. QUIMIOTERAPIA y EDAD en CPHR • La edad no es un criterio suficiente para denegar QT estándar • Los ancianos sometidos a QT estándar tienen mas riesgo de efectos secundarios hematológicos y no hematológicos

28. Grupos geriátricos: CGA ADL e IADL Comorbilidad Estado nutricional Estado mental Grupo 1 Sano (Fit) Aplicación de la CGA Grupo 2 Vulnerable Grupo 3 Frágil (unfit) Grupo 4 Terminal

29. Recomendaciones de la SIOG • La CGA impacta en la funcionalidad del anciano, reduce la hospitalización y es coste efectiva • Todo anciano (> 70 años) debe tener algún tipo de evaluación geriátrica • La VES-13 ha sido recientemente validada en una cohorte de 50 ancianos con AIPC y CPHR con un 75% de sensibilidad y un 85% de especificidad para discriminar “fit” de “unfit”1 (1) Mohile SG, et al. Cancer 2007;109:802–10.

30. Recomendaciones de la SIOG Docetaxel semanal Vinorelbina VO o IV QT metronómica

31. A modo de resumen • El 95% de los CP son ADC acinares y sólo de ellos tenemos evidencias adecuadas de su manejo. • Las “otras histologías” son formas extremadamente raras y con un comportamiento atípico. • Salvo para los neuroendocrinos, es aplicable el tratamiento estándar, pero los resultados esperables pueden ser inesperados.

32. A modo de resumen • La diferenciación NE es una constante mas o menos intensa en los CPHR, confiere resistencia a HT y mal pronóstico. Es posible detectarla precozmente: Cr A y NSE • La combinación Cr A y NSE con el PSA parece FP independiente en el análisis multivariante • El platino y sus derivados deben contemplarse como una opción terapéutica en este grupo de pacientes. Los inhibidores mTOR jugaran un papel relevante

33. A modo de resumen • La edad no es el único factor que debe decidir el tratamiento sistémico en un anciano con CPHR • Debemos acostumbrarnos al uso de algún tipo de valoración geriátrica en la población anciana, aunque idealmente debería ser la CGA • Para los pacientes “unfit” el tratamiento QT debe ser adaptado a cada caso.

34. Gracias….