KANTSEROGEENIDEST PÕHJUSTATUD KASVAJAD

1. KANTSEROGEENIDEST PÕHJUSTATUD KASVAJAD Viive Pille

2. Tööstuslikus maailmas avastatakse ühel inimesel kolmest tema eluea jooksul mingit laadi vähktõbi. Enamuse täiskasvanutel leitud vähktõvejuhtude põhjuseks arvatakse olevat mitmesugused tegurid, sealhulgas keskkonnatingimused, eluviis ning geneetilised tegurid. Ligikaudu 5-10% kõigist inimestel esinevatest vähktõvejuhtudest on ilmselt põhjustatud tööalasest kokkupuutest kantserogeenidega; kuid tööalaselt ohustatud elanikkonna hulgas võivad riskid olla palju kõrgemad.

3. Soomes läbi viidud uuringute andmetel moodustavad tööga seotud kasvajad e kutsekasvajad kõigist esmaselt diagnoositud kasvajatest umbes 2-2,5%. Eestis taoline statistika puudub.

4. Töökeskkonnas esinevate kantserogeenide tuvastamine on tähtis osaliselt juba seetõttu, et enamasti saab töökeskkonnaga seotud vähktõbe nõuetekohase personalipraktika ja rangete kaitsemeetmete rakendamise abil täielikult ennetada.

5. Kantserogeensed kemikaalid – ained ja valmistised, mis sissehingamisel, allaneelamisel või läbi naha imendumisel võivad põhjustada vähktõppe haigestumist või suurendada selle haiguse esinemissagedust. • Mutageensed kemikaalid – ained ja valmistised, mis sissehingamisel, allaneelamisel või läbi naha imendumisel võivad esile kutsuda geeni muutusi või suurendada muutuste esinemissagedust. (“Ohtlike kemikaalide identifitseerimise, klassifitseerimise, pakendamise ja märgistamise kord”, SOM määrus nr 37, 26.05.2000)

6. Teadusuuringutest järeldub, et vähktõbi saab alguse ühest ebanormaalsest rakust. Ebanormaalse raku arengu algstaadium näib olevat põhjustatud geneetilise materjali desoksüribonukleiinhape (DNA) muutumisest või muteerumisest. Nimetatud muutus võib esineda spontaanselt või saada alguse välistekkelistest teguritest, nagu näiteks kokkupuude kantserogeensete kemikaalide või kiirgusega.

7. See, kas muudetud rakust areneb välja kasvaja, sõltub mitmesugustest teguritest, nagu näiteks raku võime kahjustusi parandada, teiste kasvaja arengut soodustavate või pärssivate endogeensete või eksogeensete mõjurite olemasolust ning immuunsüsteemi tugevusest.

8. Kasvaja arengustaadiumid Mitmed tõendid viitavad sellele, et rakud läbivad „vähirakuks“ saamise protsessi käigus mitmeid pärilikke muutusi; seda protsessi nimetatakse kantserogeneesiks. Vähiraku kasvamise etioloogiat uurivate, varases staadiumis, loomkatsete käigus pakuti välja hüpotees, et kasvaja areng hõlmab vähemalt kahte eraldiseisvat etappi: initsiatsioon ja promotsioon.

9. Funktsionaalsest aspektist võib abi olla kantserogeneesi vaatlemisest mitmeastmelise protsessina, mis hõlmab initsiatsiooni, promotsiooni ja progressiooni. Initsiatsioon tuleneb arvatavasti kantserogeeni mõjul toimunud pöördumatust muutusest raku geneetilises materjalis (DNA), mis on tuumori arenguks küll vajalik, kuid mitte piisav tingimus. Just see somaatiline mutatsioon valmistab ette kasvaja arengut ning on aluseks kantserogeneesi somaatilise mutatsiooni teooriale.

10. Promotsioon hõlmab neid initsiatsioonile järgnevad protsesse, mis soodustavad kasvaja arengut, arvatavasti muundunud raku vohamist stimuleerides. Promotsiooni mehhanisme, mida mõnikord nimetatakse epigeneetilisteks mehhanismideks (vastupidiselt initsiaatorite genotoksilistele või muteeruvale toimele), ei ole seni täielikult mõistetud. Klassikaliselt ei tulene promotsioon DNA-ga sidumisest ja DNA muutmisest, vaid selle põhjuseks võib olla DNA transkriptsioonimeetodit mõjutavate proteiinide tootmine või pärssimine.

11. Kuigi tegemist on ilmselgelt lihtsustatud liigitusega, jagatakse kantserogeenid sageli initsieerivateks ehk genotoksilisteks (DNA-ga reageerivateks) „varajase staadiumi“ kantserogeenideks ning edendavateks ehk epigeneetilisteks „hilise staadiumi“ kantserogeenideks.

12. Kantserogeneesi initsiaatorite ja promootorite vahelised erinevused.

13. Geneetiline muutus ühes või mitmes kasvajat pärssivas geenis, mille tulemuseks on teatud geeni deaktiveerimine, võimaldab muudetud raku kontrollimatut kasvu. Kantserogeneesi mitmeastmelise mudeli mehhanismi aitab selgitada tähelepanek, et kasvajad tekivad ainult ühe või mitme onkogeeni aktiveerimise ning ühe või mitme kasvajat pärssiva geeni deaktiveerimise järel.

14. Eksisteerib mitmeid geneetilist muutust põhjustavad mehhanisme, sealhulgas punktmutatsioon, kromosoomide translokatsioon ehk ümberkorraldus, geeni kordistamine ning kromosoomide või nende osade arvu muutus (aneuploidsus), millest igaüht võib teoreetiliselt esile kutsuda kokkupuude kemikaalidega.

15. Näiteks on inimese ja näriliste kasvajates leitud punktmutatsiooni ras-protoonkogeenides (nimi tuleneb sellest, et need tuvastati esmakordselt roti sarkoomis). Ras-geen märgib p21 nime all tuntud proteiini produkti, mis erineb normaalsest proteiinist vaid ühe aminohappe võrra. Selle proteiini toime võib otseselt põhjustada raku transformeerimist ning anda rakule pahaloomulise potentsiaali.

16. Enamasti on toksilise mõju puhul kahjustuste püsimise või süvenemise jaoks vajalik pidev jätkuv kokkupuude kahjustava keemilise mõjuriga. Kuid vähi initsiaatorite korral võib ka ühekordne kokkupuude tekitada rakule kahju, mis on piisav kasvaja tekkimiseks aastaid pärast mõjuri toime lõppemist. Näitena võib tuua mesotelioomi tekkimist rohkem kui 20 aastat pärast ühekordset lühiajalist kokkupuudet asbestiga.

17. Induktsiooni-latentsuse periood Nii loomkatsetes uuritud vähimudeli kui ka inimestel esineva teadaolevate põhjustega vähi puhul on mõjuriga esmakordse kokkupuute ja pahaloomulisuse väljakujunemise vahel märkimisväärne ajavahemik. Seda perioodi nimetatakse induktsiooni-latentsuse (peiteaeg) või inkubatsiooniperioodiks. Pikenenud peiteaja võimalikud põhjuseks võivad osaliselt olla tingitud mitmetest pärilikest muutustest.

18. Induktsiooni-latentsuse periood Inimeste puhul on peiteaja kestus erinev, ulatudes 3-5 aastast (kiiritusest või toksiinidest põhjustatud leukeemia) kuni 40 või enama aastani (asbestist põhjustatud mesotelioom). Kuid enamuse kasvajate korral jääb peiteaeg vahemikku 12-25 aastat. On selge, et nii pikk ajavahemik võib aastatetaguse kokkupuute ja äsja avastatud kasvaja vahelist seost ähmastada.

19. Paljud toksilised mõjurid põhjustavad teadaolevat kahjulikku toimet ainult siis, kui kokkupuute määr ületab teatud doosi või kestuse künnise. Kui seda künnist ei ületata, ei esine looma ega inimese tervises mingeid nähtavaid tagajärgi. Kantserogeenide korral on sellise künnise olemasolu kindlakstegemine palju raskem. Kui künnist ei eksisteeri, siis puudub ka olematu vähiriskiga doos (peale nulldoosi).

20. Doosi ja toime suhe Vaatamata sellele, kas künnised on olemas või mitte, on kindlaid tõendeid doosi ja toime mõju kohta enamiku uuritud kantserogeenide puhul. Teiste sõnadega, kokkupuude konkreetse mõjuriga tekitab suurte koguste korral suuremat vähiriski kui väikeste koguste korral. Seda mõtet toetavad nii loomkatsed kui ka inimeste epidemioloogilised aruanded.

21. Kemikaalide kantserogeensuse hindamiseks kasutatavad uurimismeetodid Epidemioloogilised uuringud kinnitavad inimesele ohtlikku kantserogeensust kõige kindlamalt; need viiakse läbi inimsubjektidega ning hõlmavad suurt hulka indiviide. Kuid selliste uuringute puhul on tegemist mitmete piirangute ning segadusttekitavate riskidega, mis võivad piirata kantserogeense mõju tuvastamise ja kinnitamise võimet.

22. Kemikaalide kantserogeensuse hindamiseks kasutatavad uurimismeetodid Loomadel läbi viidud põhjalikud eksperimendid võivad kindlalt toetada testitud loomaliikide kantserogeensust. Kuid võrreldes epidemioloogiliste uuringutega on nende mõju inimesele vähem selge.

23. Kemikaalide kantserogeensuse hindamiseks kasutatavad uurimismeetodid Lühiajaliste katsete (nt. bakterimutatsioon) roll ei ole täielikult määratletud, kuna positiivsete tulemuste olulisus inimese jaoks pole teada. Peale selle võivad lühiajaliste katsete puhul jääda tähelepanuta potentsiaalsed kantserogeenid, mis vajavad mutatsiooni toimimiseks erilist metabolismi

24. Kemikaalide kantserogeensuse hindamiseks kasutatavad uurimismeetodid Kemikaali struktuurne sarnasus tuntud kantserogeeniga võib samuti osutada täiendavate uuringute vajadusele lühiajalistes katsetes või loomkatsetes. Kuigi tegelikkuses on sellise sarnasuse olemasolu ennustanud varem testimata ühendite kantserogeensust, pole struktuuranalüüsi üldine kasulikkus veel siiski kinnitust leidnud.

25. Epidemioloogiliste uuringute piirangud Epidemioloogilise uuringu positiivse seose näitamise ebaõnnestumine ei tähenda alati seose puudumist mõjuri ja uuritud toime vahel. Mõnel juhul võib „vale-negatiivne“ epidemioloogiline uuring tuleneda mitmesugustest puudujääkidest. Mõned nendest piirangutest hõlmavad raskusi kokkupuute ja toime kindlakstegemisel, raskusi nõuetekohase katse- (eksponeeritud) ja kontrollrühma valimisel, järeltegevuse ebapiisav kestus, arvestades pikka peiteaega ning epidemioloogiliste meetodite suhteliselt vähene tundlikkus.

26. Epidemioloogiliste uuringute piirangud Kõigi nende piirangute olemasolu tulemusel on teadlased jõudnud konsensusele, et negatiivsed epidemioloogilised uuringud ei kinnita mõjuri mittekantserogeensust.

27. IARC nõuded loomkatsetele.  1. Kaks loomaliiki (üldiselt hiired ja rotid), nii isased kui emased. 2. Piisav arv isendeid igas katserühmas ning sama suur kontrollrühm (vähemalt 50 kummastki soost isendit). 3. Doosi manustamise ja vaatlusperioodi kestus peab katma enamuse looma eeldatavast elueast (rottide ja hiirte puhul tavaliselt 2 aastat).

28. IARC nõuded loomkatsetele. 4. Mõjuriga kokkupuutunud rühmades kasutatakse ideaalsel juhul kahte või kolme erinevat doosi – suuremat doosi (ligikaudu maksimaalne lubatud doos) ning väiksemat doosi. 5. Tulemused määratakse loomade adekvaatse patoloogilise uurimise teel. 6. Andmetega teostatakse nõuetekohane statistiline analüüs.

29. Korrelatsioon inimesele avalduva toimega Loomadega tehtud biotestide tulemusi on õnnestunud edukalt kasutada inimesele ohtliku kantserogeensuse prognoosimiseks. Ligikaudu üks kolmandik praegu inimesele ohtlike kantserogeenidena tuntud mõjuritest avastati esmakordselt loomadele ohtlike kantserogeenidena.

30. Korrelatsioon inimesele avalduva toimega Kuigi inimesele ja loomale ohtliku kantserogeensuse vahel näib esinevat suur korrelatsioon, võib vähikolle olla näriliste ja inimeste puhul erinev. Näiteks põhjustab bensiin rottidel, hamstritel ja hiirtel maksakasvajaid, kuid inimestel ja koertel põiekasvajat.

31. Korrelatsioon inimesele avalduva toimega Lähtuvalt nii inimeste kui loomade kvantitatiivsete andmetega ainete piiratud loetelust selgub, et inimeste tundlikkus on lähtuvalt doosist kehakaalu kohta enam-vähem sarnane loomade tundlikkusele.

32. Kantserogeenide klassifitseermise põhimõtted (IARC) Rühm 1: mõjur (segu) on inimesele kantserogeense toimega. Kokkupuute tingimused on inimesele kantserogeense toimega. Rühm 2A: mõjur (segu) on tõenäoliselt inimesele kantserogeense toimega. Kokkupuute tingimused on inimesele tõenäoliselt kantserogeense toimega.

33. Kantserogeenide klassifitseermise põhimõtted (IARC) Rühm 2B: mõjur (segu) võib olla inimesele kantserogeense toimega. Kokkupuute tingimused on inimesele võib-olla kantserogeense toimega. Rühm 3: mõjurit (segu või kokkupuute asjaolu) ei saa klassifitseerida kui inimesele kantserogeense toimega mõjurit. Rühm 4: mõjurit (segu või kokkupuute asjaolu) ei saa tõenäoliselt klassifitseerida kui inimesele kantserogeense toimega mõjurit

34. Kopsukasvaja • Kopsuvähk on oma esinemissageduselt meeste hulgas 2. kohal ja naistel 3. kohal. • Kopsuvähi suure esinemissageduse tõttu on väiksemagi riskiteguri olemasolu töökeskkonnas suure tähtsusega. Väiksemgi risk tõstab kopsuvähi esinemise arvu.

35. Kopsukasvaja • Kantserogeense ohuteguri poolt põhjustatud kopsuvähi kliiniline pilt ja prognoos elule ei erine nn tavalisest kopsuvähist. • Ravist hoolimata surevad umbes pooled patsiendid kahe aasta jooksul diagnoosimisest alates.

36. Kopsukasvaja • Bronhogeense kartsinoomi teket põhjustab töökeskkonna sissehingatavas õhus sisalduv kantserogeenne aine, mis mõjub bronhide epiteelkoele.

37. Kopsukasvaja Histopatoloogiliselt jaotatakse kopsuvähk 4 tüüpi: • Lameepiteelkartsinoom (43%); • Väikerakuline kartsinoom (22%); • Adenokartsinoom (18%); • Suurerakuline anaplastiline kartsinoom (16%)

38. Kopsukasvaja • Ei ole leitud seost kasvajat tekitava ohuteguri ja kasvaja histoloogilise tüübi vahel.

39. Kopsukasvaja • Umbes 90% kopsukasvaja tekke põhjuseks on suitsetamine, mis suurendab oluliselt kasvaja tekkeriski (samuti passiivne suitsetamine). • Tubakasuits sisaldab mitmeid keemilisi ühendeid nt polütsüklilisi aromaatseid süsivesinikke (PAS, mis tekib orgaaniliste ühendite mittetäielikul põlemisel). Paljud töökeskkonnas sisalduvad PAS-ühendid põhjustavad kopsukasvaja teket, nt raua ja terase valutsehhides, samuti koksitehases.

40. Kopsukasvaja Kopsukasvajate tekkeriski suurendavad järgmised anorgaaniliste ühendid: • asbest, radoon, klorometüüleetr, polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud, kroom, nikel, anorgaaniline arseen. • Epidemioloogiliselt on tõestatud, et keevitajatel on 34% suurem risk haigestuda kopsukasvajasse.

41. Kokkupuude asbesti, radooni, klorometüüleetri, polütsükliliste aromaatsete süsivesinike, kroomi, nikli, anorgaanilise arseeniga Suitsetamine või kokkupuude tubakasuitsuga

42. Ohustatud kutsealad • Asbest • Asbesti kaevandajad • Isolatsiooni- ja filtermaterjali tootmine • Laevatehase töötajad • Tekstiilitööstus • Radoon • Olmekasutus • Uraanikaevandus • Klorometüüleetrid • Keemiatööstuse töötajad

43. Ohustatud kutsealad • Polütsüklilised aromaatsed süsivesinikud • Redutseerimine alumiiniumiga • Koksiahju töötajad • Katusepanijad • Kummitööstuse töötajad • Kroom • Kromaadi tootmine • Nikkel • Nikli kaevandamine, rafineerimine • Arseen • Arseenipõhiste pestitsiidide tootmine ja kasutamine • Vase-, plii-, tsingisulatus

44. Kopsuvähi etioloogia Suitsetamine on kõige tähtsam ja kõige ennetatavam kopsuvähi riskitegur. Rohkem kui 80% kopsuvähi põhjustatud surmadest võib panna sigarettide suitsetamise arvele. Kuigi selle suhteline tähtsus võib praeguse vähenenud sigaretitarbimise ning väiksema tõrva- ja nikotiinisisaldusega sigarettide kasutamise tendentsi jätkudes väheneda, siis korreleerub kopsuvähi esinemuse tõus naiste hulgas suitsetamisharjumuse kasvuga.

45. Kopsuvähi etioloogia Riskide osakaal, mis on omistatav kutsealasele kokkupuutele, on märkimisväärne; kuid hinnangud varieeruvad, ulatudes 4% kuni 40%. Näib, et kopsuvähi seos asbesti, radooni, klorometüüleetrite, PAHde, nikli, kroomi ja anorgaanilise arseeniga ei sõltu suitsetamisest. Kuid suitsetamine võimendab mõne tööga seotud kantserogeeni mõju (nt. asbest, radoon).

46. Kopsuvähi etioloogia Kõrge suitsetamise esinemusega kutsealadel on suurenenud vähirisk. Siia kuuluvad restorani teenindajad, kassapidajad, sanitarid, autojuhid, ehitustöölised, öövahid jt., kelle puhul suitsetamise esinemus võib olla kõrgem kui 40%. Lisaks näib, et töökeskkonnas esineva tubakasuitsu kõrge määr, nagu seda leidub restoranides ja baarides, võib oluliselt suurendada töötajate kopsuvähi riski.

47. Asbest Asbest on kiuline silikaat, mida esineb mitmel kujul. Mineraalid on jagatud kahte klassi: serpentiin (krüsotiil) ja amfibool (amosiit, kroküdoliit, antofülliit ja tremoliit). Kolm kõige levinumat kaubanduslikku vormi on krüsotiil, amosiit ja kroküdoliit; kuid 90% Ameerika Ühendriikides kasutatavast asbestist moodustab krüsotiil. Kõik kolm levinud asbesti vormi on seotud suurenenud vähiriskiga.

48. Asbest Kiupõhiselt on vähirisk suurim krüsotiili puhul. Kopsuvähi esinemus on kõrgeim tekstiilitööstuses. Selle põhjuseks arvatakse olevat tekstiilitööstuses kasutatavate väga pikkade krüsotiilikiudude suuremat kantserogeensust. Pikki peenikesi kiude hingatakse kergemini sisse ning need põhjustavad seetõttu kopsuhaigusi. Tavaliselt puututakse kokku mitmete asbestivormidega.

49. Asbest Kopsuvähk on peamine asbestiga seotud haigus, moodustades 20% kõigist surmadest asbestiga kokku puutunud kohortides ning kuni 7% kõigist kopsuvähi juhtudest, mille põhjuseks võib pidada kokkupuudet asbestiga. Kogu maailmas esineb igal aastal üle 100 000 surmajuhtumi, mille põhjuseks on kokkupuude asbestiga.

50. Asbest Enamuse kopsuvähi juhtumite avaldumisele eelneb ligikaudu 20 aasta pikkune peiteaeg. Kuigi nüüdseks on kindlaks tehtud doosi ja toime suhe asbestiga kokkupuute ja kopsuvähi vahel, esineb suurenenud risk isegi lühikese, kuid intensiivse kokkupuute järel.