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肺部真菌感染的诊断和治疗 预防 , 先发 , 经验 , 目标治疗 , 95% CI ( - , + )? 北京协和医院呼吸内科 高金明 2013 年 4 月 6 日

肺部真菌感染的诊断和治疗 预防 , 先发 , 经验 , 目标治疗 , 95% CI ( - , + )? 北京协和医院呼吸内科 高金明 2013 年 4 月 6 日. 病例. 患者，男， 55 岁，因“咳嗽 3 月，发现肺部阴影 1 月”于 2006 年 5 月收住我院呼吸内科病房。 患者于 06 年 3 月受凉后出现明显咳嗽，较多白色粘痰，不伴明显发热，服用过头孢菌素、喹诺酮类抗生素以及止咳、化痰等对症治疗，痰量减少。但仍然咳嗽，影响夜间睡眠。到当地医院就诊，查外周血白细胞总数在正常范围，嗜酸性粒细胞 4.5% ，绝对计数在正常范围。

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肺部真菌感染的诊断和治疗 预防 , 先发 , 经验 , 目标治疗 , 95% CI ( - , + )? 北京协和医院呼吸内科 高金明 2013 年 4 月 6 日

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  1. 肺部真菌感染的诊断和治疗 预防, 先发, 经验,目标治疗 , 95% CI ( - , + )? 北京协和医院呼吸内科 高金明 2013年4月6日

  2. 病例 • 患者，男，55岁，因“咳嗽3月，发现肺部阴影1月”于2006年5月收住我院呼吸内科病房。 • 患者于06年3月受凉后出现明显咳嗽，较多白色粘痰，不伴明显发热，服用过头孢菌素、喹诺酮类抗生素以及止咳、化痰等对症治疗，痰量减少。但仍然咳嗽，影响夜间睡眠。到当地医院就诊，查外周血白细胞总数在正常范围，嗜酸性粒细胞4.5%，绝对计数在正常范围。 • 肺通气功能示：第一秒用力呼出气量（FEV1）占预计值（%）为82%，用力肺活量（FVC）占预计值为81%，FEV1/FVC为80%。乙酰甲胆碱气道激发试验呈弱阳性 • 患者否认鼻炎的病史。诊断为“咳嗽变异型哮喘”。

  3. 病例 • 遂与口服强的松40mg/天治疗，3周后咳嗽症状有所缓解。 • 但患者出现午后低热，体温波动在37.5oC左右，明显乏力、盗汗。无畏寒、寒颤，但逐渐出现痰中带血丝、胸部隐痛，并发现左侧腹股沟淋巴结明显肿大。 • 查胸片提示：左肺上叶和右肺下叶片状浸润影（图1）。 • 进一步行胸部CT检查提示：支气管通常，左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成，左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结（图2）。为进一步诊疗来我院就诊。 • 患者否认反复口腔溃疡史，无反复关节肿痛、脱发。

  4. 病例 • 既往史：轻度糖尿病，饮食控制；但是服用强的松后，血糖控制不满意。 • 个人史：退休，无特殊职业史，从不吸烟。长期久居内蒙古包头市 • 家族史：无特殊。

  5. 病例 • 入院查体：生命体征平稳，SO2（室内空气）98%。左侧腹股沟可及3个肿大淋巴结，活动，质稍硬，有触痛。 • 口腔颊粘膜未见溃疡。 • 双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。 • 心率80次/份，心律齐，各瓣听诊区未闻杂音；腹部（-）。 • 双下肢不肿。四肢大小关节无肿胀、畸形、压痛。 • 未见外生殖器溃疡。

  6. 病例 图1 左肺上叶和右肺下叶片状浸润影

  7. 病例 图2 左肺上叶后段近胸膜处大片状浸润影，伴厚壁空洞形成； 左肺下叶基底段片状影，纵膈内未见明显肿大的淋巴结

  8. 表现为空洞和空腔的主要疾病

  9. 入院诊断 • 咳嗽、双肺多发浸润影和空洞形成？ 1. 肺结核 2. 坏死性血管炎 3. 细菌性肺炎？病原学待定 4. 肺部真菌感染？病原学待定

  10. 诊治经过（1） • 糖皮质激素逐渐减量，并最后停用。 • 患者仍低热，体温未超过38oC。 • 血尿常规；血沉59 mm/第一小时，C反应蛋白13.8mg/dl。 • 多次痰涂片均未见孢子和菌丝以及抗酸菌。 • 血免疫球蛋白及血清蛋白电泳、免疫电泳均正常。 • 免疫指标：ANA （-），抗ds-DNA（－）；抗中性粒细胞抗体（ANCA）（-）；抗ENA（-）；

  11. 诊治经过（2） • 感染方面：PPD（72h）：硬结8mm，无坏死及水泡；抗结核抗体（-）；抗支原体和衣原体抗体IgG 及IgM均（-），军团菌抗体及尿抗原（-）。 • 肿瘤标记物均在正常范围。 • 外周血CD4+T/CD8+T比例为0.8。 • 肺功能：FEV1%预计值：85.0%，FEV1/FVC 82.3%。乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。 • 心脏彩超（—）。 • 骨扫描：左侧第3前肋稍浓聚区，炎症可能性大。头颅MRI平扫+增强未见明显异常。

  12. 诊治经过（3） • 支气管镜检查见管腔通畅，粘膜充血。左上叶少量灌洗液，细菌、真菌、和结核菌涂片和培养均未见病原菌生长。 • 经支气管镜左下叶活检病理提示：肺组织显慢性炎症，少许纤维组织增生，PAS染色和六胺银染色均未找到真菌。 • 腹股沟淋巴结活检病理示：淋巴结坏死、脓肿，可见中性粒细胞浸润。 • 遂行左下肺经皮肺活检：肺组织显炎症，有中性粒细胞和淋巴细胞浸润，肺泡II型上皮细胞增生，少许纤维组织增生；墨汁染色（+）。

  13. 目前诊断 隐球菌肺炎

  14. 治疗 • 随开始使用氟康唑静脉点滴，200mg，bid。治疗1月后，2周后体温完全恢复正常，自觉咳嗽明显减轻，1月后复查胸部CT，发现左上叶肺内的空洞几乎完全闭合遗留索条影、双肺浸润明显吸收（图3）。遂用继续氟康唑静脉点滴，200mg，qd。治疗3月后复查，患者无任何不适，胸部影象基本正常。再次复查乙酰甲胆碱气道激发试验（-）。

  15. 影像学资料（3）

  16. 临床重要 的真菌 引起原发感染的真菌 引起机会感染的 真菌 皮肤真菌 酵母菌 双性菌属 霉菌 酵母菌 • 曲菌属 • Trichophyton spp. • Microsporum spp. • Epidermophyton spp. • 非曲菌属 • 念蛛菌属 • 糠疹癣菌属 • 隐球菌属 • 芽胞菌属 • 组织胞浆菌 • 球孢子菌属 • Paracoccidioides braziliensis • Sporothrix schenckii • Penicillium marneffei • 念珠菌属 • 非念珠菌属 临床意义重要的真菌

  17. 概述 • 侵袭性肺部真菌感染（invasive pulmonary fungal infections, IPFI）的发病率明显上升 • 造血干细胞移植（HSCT） • 实体器官移植的广泛开展 • 高强度免疫抑制剂和大剂量化疗药物的应用 • 各种导管的体内介入、留置等 • IPFI也日益成为导致器官移植受者、恶性血液病和恶性肿瘤患者以及其他危重病患者的死亡原因之一

  18. 概述 • 肺真菌病：真菌引起的肺部疾病，主要指肺和支气管真菌性炎症或其他相关病变（寄生、过敏或毒素中毒），也可累及胸膜或纵隔 • 侵袭性肺真菌病（感染）：真菌直接侵犯肺和支气管而引起的急、慢性感染和组织病理损害 • 原发性：宿主免疫功能正常，肺部无基础疾病的肺真菌感染 • 继发性：宿主免疫功能受损、存在危险因素的肺真菌感染

  19. 定义 • 侵袭性肺部真菌感染 （invasive pulmonary fungal infections, IPFI） • 不包括真菌寄生虫和过敏所致的支气管肺部真菌感染 • 原发性 • 继发性 • 引起IPFI常见的真菌主要是: • 念珠菌属 • 曲霉属 • 隐球菌属 • 接合菌（主要指毛霉） • 肺孢子菌等

  20. 早期经验性治疗的概念 具有高危因素，根据临床症状体征高度怀疑为深部真菌感染者 进行实验室真菌检测 在获得血培养结果之前即进行抗真菌治疗 根据血培养结果适当调整治疗方案 Solomkin JS, et al. surgery 1990, 88: 524-30

  21. IPFI的诊断要素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学 临床诊断IPFI时要充分结合宿主因素，除外其它病原体所致的肺部感染或非感染性疾病。

  22. IPFI的诊断要素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

  23. 宿主因素 • 外周血中性粒细胞减少， • 中性粒细胞计数＜0.5×109/L,且持续> 10 d； • 体温＞38℃或＜36℃，并伴有以下情况之一： • 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少（>10d）； • 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗； • 有侵袭性真菌感染病史； • 患有艾滋病； • 存在移植物抗宿主病的症状和体征； • 持续应用类固醇激素3周以上； • 有慢性基础疾病，或外伤、手术后长期住ICU，长期使用机械通气，体内留置导管，全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等。

  24. IPFI的诊断因素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

  25. 临床特征 • 主要特征： • 胸部X线和CT影像学特征为： • 次要特征： • 肺部感染的症状和体征； • 影像学出现新的肺部浸润影； • 持续发热96 h，经积极的抗菌治疗无效。

  26. 胸部放射学征象（1） • 一般无特异性：或呈单发或多发斑片影，云雾状模糊影，实变或弥漫性小结节影，空洞形成，肺纹增粗，胸腔积液；呈多样性，渗出为主

  27. 胸部放射学征象（2） • 曲霉感染有典型改变：肺结节、团块或实变灶，位于外周胸膜下，单发或多发（小血管阻塞后出血性肺梗死），病灶周围出血形成晕轮征，10-15天后液化坏死，形成空洞或新月征

  28. 胸部放射学征象（3） • 肺孢子菌肺炎：弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液

  29. 念珠菌性肺炎（双肺浸润性渗出） 侵袭性曲霉菌肺炎（新月征）

  30. 新型隐球菌肺炎 (经皮肺穿刺活检证实)

  31. 肺曲菌球

  32. IPFI的诊断因素 微生物学检查 宿主因素 临床特征 组织病理学

  33. 微生物学检查 • 合格痰液经直接镜检发现菌丝，真菌培养2次阳性（包括曲霉属、镰刀霉属、接合菌）； • 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝，真菌培养阳性； • 合格痰液或支气管肺泡灌洗液直接镜检或培养新型隐球菌阳性； • 支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体； • 血液标本曲霉菌半乳甘露聚糖抗原（简称GM）（ELISA）检测连续2次阳性； • 血液标本真菌细胞壁成分1,3-β-D葡聚糖（G试验）连续2次阳性； • 血液、胸液标本隐球菌抗原阳性。 血液标本真菌抗体测定作为疾病动态监测指标有临床意义，但不能用于早期诊断。血液标本各种真菌PCR测定方法，包括二步法、巢式和实时PCR技术，虽然灵敏度高，但容易污染，其临床诊断价值有待进一步研究。

  34. 血标本等真菌抗原检测（1） • 1,3--D葡聚糖抗原检测（G试验）：存在于念珠菌、曲霉菌等真菌的胞壁中（接合菌除外），酵母菌类含量最高，能特异性激活从鲎变形细胞溶解产物提取的G因子，采用Fungitec-G法，阈值20ng/L； Glucatell法，阈值60ng/L

  35. 血标本真菌抗原检测（2） • 半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）：曲霉胞壁多糖抗原，曲霉侵袭组织时释放入血，用双夹心酶联免疫吸附法检测，阈值有争议，从0.5g/L至1.5g/L 　　　以上两试验的敏感性和特异性均>80% • 支气管肺泡灌洗液、尿液、脑脊液GM试验 • 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原检测

  36. 临床诊断IPFI 确诊 IPFI 拟诊 IPFI 诊断IPFI的三个级别

  37. 临床诊断IPFI 确诊 IPFI 拟诊 IPFI 诊断IPFI的三个级别

  38. 确诊IPFI • 至少符合1项宿主因素 • 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 • 及下列1项微生物学或组织病理学依据

  39. 确诊IPFI的微生物学或组织病理学依据 • 霉菌： • 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出菌丝或球形体（非酵母菌的丝状真菌），并发现伴有相应的肺组织损害。肺组织标本、胸液或血液霉菌培养阳性，但血液中的曲霉菌属和青霉属（除外马尼菲青霉）真菌培养阳性时需结合临床，要排除标本污染。 • 酵母菌 • 肺组织标本用组织化学或细胞化学方法检出酵母菌细胞和（或）假菌丝。肺组织标本、胸液或血液酵母菌培养阳性，或经镜检发现隐球菌。 • 肺孢子菌 • 肺组织标本染色、支气管肺泡灌洗液或痰液中发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体。

  40. 临床诊断IPFI 确诊 IPFI 拟诊 IPFI 诊断IPFI的三个级别

  41. 临床诊断IPFI • 至少符合1项宿主因素 • 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征 • 1项微生物学检查依据

  42. 临床诊断IPFI 确诊 IPFI 拟诊 IPFI 诊断IPFI的三个级别

  43. 拟诊IPFI • 至少符合1项宿主因素 • 肺部感染的1项主要或2项次要临床特征

  44. 诊断IPFI的三个级别 注：＊原发性者可无宿主因素，△肺组织、胸液、 血液真菌培养阳性（除外肺孢子菌）

  45. IPFI 防治策略 • 1.一般预防 • 2.靶向预防 • 3.拟诊治疗 • 4.临床诊断治疗 • 5.确诊治疗 宿主因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 IPFI的诊治流程 确诊IPFI 临床诊断IPFI 拟诊IPFI

  46. IPFI的临床处理程序 • 原发性IPFI多见于社区获得性感染，宿主可以没有真菌感染的危险因素，临床过程相对缓和，凶险程度较低，临床处理要求尽可能确诊后选择治疗（确诊治疗）。 • 继发性IPFI大多为医院获得性感染，宿主存在比较明确的真菌感染高危因素，临床过程急骤和凶险，需综合分析和判断，及时行拟诊治疗（经验治疗）或临床诊断治疗。

  47. IPFI防治策略 确诊治疗 临床诊断治疗 拟诊治疗 靶向预防 一般预防

  48. Sordarins Pradamicin Ravuconazole Posaconazole 伏立康唑 卡泊芬净 Micafungin Anidulafungin L-nystatin 抗真菌药物的发展 L-AmB 1997 ITR sol’n 1997 ABCD 1996 ABLC 1995 氟康唑 1990 伊曲康唑 1993 Miconazole 1978 酮康唑 1981 氟胞密定 1970 Amphotericin B deoxycholate / Griseofulvin 1958 制霉菌素 1954 1950 1960 1970 1980 1990 2000

  49. 细胞壁合成: • 13 ß D glucan synthase inhibition: • Echinocandins • 卡泊芬净 • Micafungin • Anidulofungin • 角质合成抑制剂: • Nikkomycins, Polyoxins • 细胞膜合成抑制剂: • Metalloglycopeptides: Bleomycin • RNA Polymerase Inhibition: • Rifampin • Protein Synthesis Inhibition: • Sordarins (elongation factor 2) Candida albicans • Calcineurin Pathway Inhibitors: • Cyclosporin • Tacrolimus • Sirolimus • Everolimus • 多烯类(麦角甾醇结合) • Nystatin • Amphotericin B deoxycholate • Lipid formulations of Amphotericin B • Amphotericin B lipid complex • Liposomal amphotericin • Amphotericin B colloidal dispersion • Amphotericin B cochleates • Partricins • Mitotic Spindle Inhibition: • Griseofulvin • 抑制DNA合成 • 5 Flucytosine • Mannoprotein Binding: • Pradamicins • Benanomicins • 唑类(抑制 14-去甲基酶) • Clotrimazole, miconazole • Ketoconazole • Fluconazole, Itraconazole • Voriconazole, Posaconazole, Ravuconazole • Squalene Epoxidase Inhibition: • Allylamines & Thiocarbamates • Terbinafine, naftifine • Tolnaftate

  50. 抗深部真菌药物（1） • 两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，广谱，起始15mg/d，每日或隔日加5mg，至0.51mg/kg，避光IV≥6h，肾毒性等不良反应多 • 两性霉素B脂质分散体：34mg/kg • 两性毒素B脂质复合物：5mg/kg • 两性霉素B脂质体（安浮特克）：35mg/kg 从0.1mg/kg开始， 渐加量

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