G R A N Ü L E L E R

1. G R A N Ü L E L E R Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı

2. TOZ – GRANÜLE – TABLET

3. Yığın açısı; tan α = h/r h = Granüle yığınının yüksekliği r = Granüle yığınının yarıçapı

4. Doğrudan doğruya ilaç olarak veya tabletlerin hazırlanmasında ön basamak olarak kullanılan birbirine kenetlenmiş asimetrik agregatlardır. Granüle çekirdeği az veya çok poröz, kürevi ve silindir şeklinde olabilir. Birden fazla küçük çekirdekten oluşur. Toz maddelerle çeşitli şekil ve görünüşte hazırlanan farklı parça büyüklüğünde agregatlardır. GRANÜLELER

5. Tablet hazırlanmasında toz veya granüle kullanmanın üstünlük ve sakıncaları

6. Granüle Hazırlanması İçerdikleri etkin maddenin niteliklerine göre; Kuru Granülasyon Yöntemi Yaş Granülasyon Yöntemi

7. Kuru Granülasyon Yöntemi -briket granülasyon- Sulu ortamda dayanıksız veya kristal yapısı basınçla şekillenmeye yatkın maddelere uygulanır. Bu yönteme “çözücüsüz granülasyon” da denir. a. Ön kompresyon yöntemi (Slugging, çift basım) b. Silindirlerarası sıkıştırma yöntemi (Roller Compaction)

8. a. Ön kompresyon yöntemi (Slugging, çift basım)

9. b.Silindirlerarası sıkıştırma (Roller Compaction) cihazı

11. Yaş Granülasyon Yöntemi Granülasyonun amacı; kristal veya amorf tozları, az veya çok porlu granüle denilen dayanıklı partiküller topluluğu (agregatlar) haline getirmektir.

12. Yaş Granülasyon Yöntemi Karışıma girecek tozlar geometrik seyreltme usulune göre uygun olarak karıştırılır, üzerine bağlayıcı çözeltisi veya müsilajı eklenerek kütle pat kıvamına getirilir.

14. Şekil. Yaş granülasyon yöntemi ile granüle üretimi

16. Efervesan Granüle Sitrik asit veya tartarik asit gibi asidik maddeler ve sodyum bikarbonat gibi bazik maddeler içerirler. Granüle hazırlanmasında bu maddelerin sulu ortamda reaksiyona girmesinden yararlanılır

17. Efervesan Granüle Daha çok billur suyu içeren sitrik asit kullanılır. Isıtma sonucu (105oC'de 1-2 dakika) serbest hale gelen bu billur suyu pat oluşumu için gerekli nemi sağlar. Elde edilen pat bekletilmeksizin granülatörden geçirilir, 50oC'yi geçmeyen sıcaklıkta kurutulur.

18. Efervesan granüle örneği; Sodyum bikarbonat 15 g Tartarik asit 9 g Sitrik asit (billur sulu) 6 g Hazırlanan granüle nem geçirmeyen kaplarda saklanmalıdır

19. 105oC'de ısıtılma sonucu sitrik asit'in billur suyu açığa çıkıp tozların granüle halinde kenetlenmesine yardım eder. Karışım etüvde fazla tutulursa, sitrik asit'in billur suyu tamamen uçar ve bağlayıcı özelliğini kaybeder 10 g granüle hazırlamak için; 300.12 g Sitrik A (6 sulu) 192.12 g Anhidr SA'e ekivalan 6.00 g Sitrik asit x = 3.84 g Anhidr sitrik asit'e ekivalandır 15 + 9 + 3.84 = 27.84 g total ağırlık

20. Yaş granülasyon yöntemleri 1. Yaş granülasyon yöntemi (Klasik yöntem) 2. Akışkan yatak yöntemiyle granülasyon 3. Spray-Drying (püskürterek kurutma) yöntemi ile granülasyon 4. Mikrogranülasyon yöntemi 5. Ekstrüsyon-Spheronizasyon yöntemi 6. Yüksek hıza sahip karıştırıcılarla granüle hazırlama yöntemi

21. GRANÜLELERDE YAPILAN KONTROLLER

22. Granülelerde Yapılan Kontroller 1. Parçacık büyüklüğü ve dağılımının incelenmesi 2. Akıcılığın yığın açısı ile tayini 3. Akma süresi tayini 4. Küme dansitesi tayini 5. Vuruş dansitesi tayini 6. Nem tayini 7. Karbondioksit miktar tayini

23. 1. Parçacık büyüklüğü ve dağılımının incelenmesi: Tozlarda olduğu gibi eleme ve mikroskop yöntemleri ile yapılır. Genellikle vibrasyonlu elekler kullanılır. Elekler numaraları küçükten büyüğe doğru üst üste dizilir (delik çapı en küçük olan elek altta olacak şekilde), en altta toplama kabı vardır ve bu sistem bir vibratöre yerleştirilir.

24. Elekler sıralandıktan sonra tam tartılmış granüle en üst eleğe konur ve eleğin kapağı kapatılır. Elek çalkalayıcı (vibratör) 20 dakika süre ile çalıştırılır (50 rpm). Bu süre sonunda eleklerin üstünde kalan miktarlar ayrı ayrı tartılır ve % miktar hesaplanır Granülelerin çaplarına göre % dağılımları sütun grafiği halinde grafik kağıdı üzerinde (x eksenine partikül büyüklüğü, y eksenine ise % miktar yazılarak) gösterilir

25. 2. Granülelerde akıcılığın yığın açısı ile tayini: Yığın açısı tozların ve granülelerin akıcılığını saptamak için kullanılan bir yöntemdir. Bu yöntemde standart boyutlara sahip bir huni kullanılır. Bu amaçla huni bir demir halkaya yerleştirilir ve altına milimetrik kağıt konur

26. Huninin alt ucu ile milimetrik kağıt arasında 5-10 cm mesafe olmalıdır. Akma deliği kapatılarak huniye yaklaşık 10-25 g granüle konulur, sonra delik açılarak granülenin akması sağlanır (gerekirse hafifçe vurularak granülenin düzenli şekilde akması sağlanır)

27. Kağıt üzerinde granülenin oluşturduğu yığının çapı ve granüle yığınının yüksekliği ölçülür

28. Yığın açısı; tan α = h/r h = Granüle yığınının yüksekliği r = Granüle yığınının yarıçapı

29. Yığın açısına göre akıcılık 30°veya altındaserbest akış 40°veya üzerindezor akış 60°veya üzerindeakış yoktur Bu işlem elek analizi sonucu elde edilmiş homojen bir partikül büyüklüğüne sahip (Ör; çapları 1.400-1.00 mm, 1.00-0.71 mm arasında olan granüleler ayrı yarı çalışılır) ve ayrıca kaydırıca ilave edilmiş granülelerde yığın açısı tayin edilerek partikül büyüklüğünün ve kaydırıcının granülenin akışına nasıl etki ettiği gözlenmiş olur

30. 3.Akma süresi tayini: Yığın açısı tayin edilirken kronometre yardımı ile akma süreside tayin edilebilir. Bu süre tüm granülenin milimetrik kağıt üzerinde toplanması için geçen zamandır ve iyi akış gösteren toz ve granüleler için 5 sn. civarında olmalıdır. En az 5 ayrı granüle örneği ile çalışılıp ortalama akış hızıgram/saniye olarak bulunur

31. 4. Küme dansitesi tayini: 20-25 g civarında tam tartılmış granüle 50 ml'lik mezüre konur ve hafif hafif bir kaç kere vurarak iyice yerleşmesi sağlanır. Bu işlem belirli büyüklükteki homojen granülelerde yapılarak partikül büyüklüğünün küme dansitesine etkisi araştırılır Küme dansitesi = Granüle ağırlığı / Granüle hacmi

32. 5.Vuruş dansitesi tayini: Ağırlığı belirli (20-25 g) bir granüle mezüre konur, masa yüzeyinden dikey olarak 2 cm yukarıdan tutulan mezüre belirli aralıklarla 15-200 kez vuruş hareketi yaptırılır.Hacim değişmeyinceye kadar vuruşa devam edilir, değişmeyen hacim kaydedilir. Vuruş dansitesi = Granüle ağırlığı / Sıkıştırılmış granüle hacmi

33. 6. Nem tayini: Gravimetrik yöntemle çalışılır. Belli miktar granüle etüvde veya nem terazisinde sabit ağırlığa gelene kadar tutularak % ağırlık kaybı hesaplanır

34. 7. Karbondioksit miktar tayini: Efervesan granülelere uygulanır. Volumetrik ve geometrik olarak yapılır Volumetrik yöntemde açığa çıkan karbondioksitin baryum hidroksit ile tayinine dayanır Geometrik yöntemde ise, çıkan karbondioksit volumetrik olarak ölçülür

35. T A B L E T L E R

36. TABLETLER Tabulettae, Tablets, Tabletten, Comprimes, Compressi

37. Oral yolla kullanılan ilaçların %80-90'ını tabletler oluşturur. Piyasadaki farmasötik şekillerin %65'i tablet şeklindedir. Dahilen yani oral veya per-oral (per-os) yoldan kullanıldığı gibi haricen kullanılanları da üretilmektedir (İmplantasyon tabletleri, Vajinal tabletler gibi.. )

38. Vajinal tablet

39. İmplant

40. Haricen kullanılan tabletlerin şekilleri farklıdır Oral yolla kullanlacak olanlar ise; alımı ve yutma işlemini kolaylaştırmak, herhangi bir tahrişi önlemek için genellikle yuvarlak, oval veya oblong (Boyu eninden uzun) şekiller tercih edilir.

42. İlaç veya ilaç karışımları üzerine basınç uygulandığında maddelerin birbirleri ile kenetlenip dayanıklı şekil alabilmesi için ilaç veya karışımlarının plastik özellik göstermeleri gerekir Plastik özelliği olmayan maddeler basınç uygulanarak gerektiği gibi şekillendirilemezler. Kohesif özelliği az olan bu maddelerden tablet hazırlayabilmek için maddeler önce granüle hale getirilir

43. TABLETLERİN ÜSTÜNLÜKLERİ

44. TABLETLERİN ÜSTÜNLÜKLERİ Maliyetleri oral dozaj formlarının hepsinden daha azdır ve endüstriyel üretimi yapılabilir Tüm oral dozaj şekillerine göre daha hafif ve çok sıkıştırılmıştır Ambalajlanmaları ve taşınmaları diğer tüm oral dozaj şekillerine göre dana ucuz ve kolaydır

45. Tam ve kesin bir dozaj sağlarlar, içerik değişkenlikleri çok düşüktür yani etkin madde miktarı hassasiyetle ayarlanabilir Gastrik irritasyonu azaltmak ve lezzeti düzeltmek için kaplama yapılarak ve sürekli veya kontrollü salım sağlayan tabletler hazırlanabilir

46. Büyük çapta üretim için diğer tek oral dozaj formlardan daha uygundurlar Kuru-katı dozaj şekline sahip olması nedeniyle; kimyasal, mekanik ve mikrobiyolojik stabiliteleri tüm oral formlardan daha iyidir Suda az çözünen etkin maddelerin tablet halinde verilmesi daha kolaydır

47. Fazla miktardaki etkin maddenin küçük bir hacme sığdırılabilmesi Pilül hazırlamada görülen kontaminasyon sakıncasının büyük oranda ortadan kalkması (insan faktörü az)

49. TABLETLERİN SAKINCALARI Tabletler konsantre şekilde katı dozaj şekilleri olduğu için dağılma tam olarak sağlanamadığında mide barsak kanalının mukozası için zararlı olabilir Her etkin madde basınçla şekillendirilemez Kullanılan bağlayıcı ve yardımcı madde miktarları çözünürlüğü etkileyebilir

50. İlaçlar yeterince salınamadığında, yavaş dissolüsyon özellikleri, büyük dozajlar, G.I. Kanalda optimum absorpsiyon veya herhangi bir kombinasyonla bu özellikler tablet imalatında veya formülasyonunda imkansız veya zor olabilir.