1 / 48

OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA CC VE AI KULLANIMI

OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA CC VE AI KULLANIMI. Prof. Dr. Semra Oruç Koltan Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı. Ovulasyon indüksiyonu infertil olgularda dünyada en çok kullanılan tedavi şeklidir.

golda
Download Presentation

OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA CC VE AI KULLANIMI

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA CC VE AI KULLANIMI Prof. Dr. Semra Oruç Koltan Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

  2. Ovulasyon indüksiyonu infertil olgularda dünyada en çok kullanılan tedavi şeklidir. • Ovarian stimulasyoneksojengonadotropin uygulanması veya endojengonadotropinin uyarılması ile yapılmaktadır.

  3. Ovulasyon İndüksiyonunun Temel Amacı

  4. OI PRENSİPLERİ • Yeterli sayıda follikülmaturasyonu sağlamak • En ucuz tedavi ajanlarından başlayarak gerektiğinde pahalı ajanlara yönelmek • Gereksiz yüksek doz kullanımından kaçınmak • Monitorizasyonu iyi yapmak • Hiperstimülasyonu engellemek • Çoğul gebeliği önlemek • Tedavi sonucunda sağlıklı bebeği aileye teslim etmek

  5. OI’DA FİRST LINE TEDAVİ • KlomifenSitrat (CC) • Aromataz İnhibitörleri (AI)

  6. KLOMİFEN SİTRAT (CC) • İlk kez 1956 yılda sentezlenmiştir • Ovulasyon indüksiyon ajanı olarak kullanımı 1967’de başlamıştır • Nonsteroidaltrifeniletilenderivesidir • Oral olarak alınır • Yarılanma ömrü 5-7 gün • En sık kullanılan ovulasyon indüksiyonu preparatıdır • Tirod fonksiyonu, prolaktin seviyesi normal olan anovulatuar hastalarda ilk seçenektir Greenblatt ve ark, JAMA 1961 Dickey ve Holtkamp,Hum ReprodUpdate 1996

  7. ER ER ER ER E2 E2 FSH FSH Day 10 Day 5 Clomiphene Citrate Tedavisi CC CC ER ER ER ER

  8. KlomifenSitrat • Yapısal benzerliği sebebiyle zayıf östrojenik etkili bir antiöstrojendir • Anovulatuar hastalarda oldukça etkilidir • Ovulatuarovaryendisfonksiyon, açıklanamayan infertilite, sınırda erkek infertilitesi, minimal ve hafif endometriosis ve luteal faz yetmezliğinde de kullanılmaktadır • Vücut Kitle indeksi 30 dan fazla olan hastalarda yanıt iyi değil Hammond ,Fertil Steril 1984 Beck ve ark., CochraneDatabaseSystRev. 2005 Badawy A ve Elnashar A, InternatinalJornal Of WomenSHealth, 2011

  9. KlomifenSitrat • Uterus, serviks ve vagendeantiöstrojen etkili • İmplantasyon, sperm transportu ve erken embriyo gelişimde negative etkili Birkenfeld ve ark,Hum Reprod 1986 JenningsJCve ark, Drugs 1996 • % 75-80 ovulasyon oranı olmasına rağmen 6 ay tedaviyle gebelik oranları % 20-40 civarındadır Femaleinfertility: treatmentoptionsforcomplicatedcases. The ESHRE Capri Workshop. EuropeanSocietyforHumanReproductionandEmbryology. Hum Reprod, 1997 Badawy A, Elnashar A, InternatinalJornal Of WomenSHealth, 2011 • Önerilen maksimum tedavi süresi 6 ay Consensus on infertilitytreatmentrelatedtopolycysticovarysyndromeThessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Hum Reprod. 2008 Mar;23(3):462-77.

  10. CC Sikluslarında HCG Kullanalım mı? Agarwal & Buyalos, 1995 No improvement in conception rates Deaton et al, 1997 No difference Viahos et al, 2005 hCG may be beneficial Kosmas et al, 2007 Meta-analysis FavouredhCG but nosignificant difference Brown et al, 2009, Cochrane review No difference NO NO Maybe Yes NO

  11. CC Sikluslarını USG ile Takip Edelim mi? Konig, Homburg et al, ESHRE, 2009

  12. CC- SORUNLAR • Yarı ömrü uzun(2 hafta)  uzun santral ER baskılaması • Yüksek çoğul gebelik oranı • Periferalanti-estrogenic etki • İnceendometrium (Gonenve ark., 1990) • Kötüservikal mukus • Azalmış uterine kan akımı • Düşük gebelik oranı

  13. CC Başarısızlığının Nedenleri Ovulasyon + ama gebelik Ø • Anti-estrogen etki - Servikal mukus - İnce Endometrium • Yüksek LH • Ovulasyon Ø • BMI • LH • Insulin

  14. KlomifenSitratın olumsuz etkilerini azaltmak için kullanılan tedavi protokolleri • CC ve dydrogesterone Homburg R ve ark Hum Reprod 1988 • CC ve vaginalestradiol ve mikronizedprogesterone Elkind-Hirsch KE ve ark Hum Reprod. 2002. • CC + dexamethasone, Parsanezhad ME ve ark Fertil Steril. 2002 • CC + HMG Mahani IM ve Afnan M, J Pak MedAssoc. 2004 • CC+ HCG + IUI Agarwal SK ve Buyalos RP Hum Reprod. 1995 • CC + metformin Kashyap S ve ark Hum Reprod. 2004 Palomba S ve ark J ClinEndocrinolMetab. 2007 • CC+uFSH+Progesteron Mukherjee S ve ark J Hum ReprodSci 2010

  15. CC ve vaginal estradiol ve mikronize progesterone • E2 ve P nun CC sikluslarındaendometriyalreseptiviteyi arttırdığı saptanmış. Elkind-Hirsch KE ve ark Hum Reprod. 2002

  16. CC + deksamethazone • CC dirençli 30 PKOS hastasına; • Siklusun 5-9. günleri 200 mg CC ve • Siklusun 5-14. günleri 2 mg deksametazone verilmiş • Konrol grubu CC ve plasebo almış • CC+ DEX % 80 ovulasyon • CC+ plasebo % 20 ovulasyon Parsanezhad ME ve ark Fertil Steril. 2002

  17. CC+uFSH+Progesteron 1527 infertil hasta • Grup A: siklusun 3. günü tek doz uFSH D3 ve 3-7 . Günlerde 100mg CC • Grup B: siklusun 3-7 . günlerde 100mg CC kullanmış • Her iki gruba 16-25.günler 400 mg vaginalprogesteron verilmiş • Grup A nın gebelik oranı Grup B den anlamlı olarak yüksek bulunmuş (%17 & %8.3) (P=0.0001). • Düşük oranı gruplar arasında farklı bulunmamış (%11 & %10) Mukherjee S ve ark J Hum ReprodSci 2010

  18. KlomifenSitrat Direnç var… Durduralım • 150 mg/g ile ovulasyonun olmaması • 6 ovulatuarsiklusa rağmen gebelik oluşmaması • OvulasyondaEndometriyal kalınlığın <7 mm olması

  19. Aromataz Enzimi • Aromataz iki polipeptitden oluşan bir hemoproteindir 1-Sitokrom P-450 2-Flavoprotein, nikotinamid-adenindinükleotid fosfat sitokrom P450 redüktaz Brodie ve ark, EndocrRelatCancer 1999

  20. Aromataz Enzimi • Over • Yağ dokusu • Plasenta • Beyin • Kas • Fibroblastlar • Osteoblastlar • Karaciğer • Meme Holzer ve ark, Fertil Steril 2006

  21. Aromataz Enzimi • Estrojen sentezinde son basamakta görev alır • Mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır • Androstenedion ve testosteronun estrojene çevrilmesinde katalizördür Brodie ve ark, EndocrRelatCancer 1999

  22. Aromataz İnhibitörleri • Tip I Steroid yapısında Seçici değiller; çok toksik • Tip2 Steroid değillerdir Geridönüşümlü Boeddinghaus ve Dowsett,J SteroidBiochemMolBiol 2001

  23. Tip 2 Aromataz İnhibitörleri • 1. Jenerasyon; toksik, seçici değil Aminoglutetmid • 2. Jenerasyon; etkili ve daha seçici Fadrozol , Formestan • 3. Jenerasyon Anastrozol, Letrozol, Exemestan Buzdar ,J SteriodBiochemMolBiol 2001

  24. Aİ-Klinik Kullanımı • Meme kanseri • Endometrium kanseri • Endometriozis • Ovulasyon indüksiyonu ¤ Non-IVF (±IUI) • PCOS • Ovulatuar ampirik ¤ IVF

  25. Aİ ve Ovulasyon İndüksiyonu • Etkili olur mu? • First-line tedavide CC’den daha iyi midir? • Güvenilir midir?

  26. ER ER E2 FSH Day 10 Aromatase Inhibitor Treatment ER ER ER ER ER ER E2 FSH AI Day 5 Casper & Mitwally

  27. AI ve Ovulasyon İndüksiyonu AI ( Letrozol ) ovulasyon indüksiyonunda ilk seçenek olarak kullanıldığında Klomifensitratsikluslarına göre • Daha çok olgun follikül • Endometriyal kalınlıkta artma • Ovulasyon oranında artış • Daha yüksek gebelik oranları elde edilmiştir Atay ve ark J IntMedRes 2006 Polyzos NP ve ark, Fertil Steril 2008

  28. AI: Avantajları (Teorik) • Östrojen reseptörlerini bloke etmez • Endometriyum ve servikal mukus üzerine olumsuz etkisi yoktur • Negatif feed-back mekanizma etkilenmez – çoğul follikül gelişme şansı düşüktür.

  29. Letrozol • Tip 2 • Üçüncü jenerasyon • Potent • Triazolderivesidir • Seçici • Geri dönüşümlü • Aromatazinhibisyonu 2 gün sonra başlamakta • Anastrozole göre granulosa hücresi aromatazına daha spesifik • Yarışmalı Buzdar, J SteroidBiochemMolBiol 2001 Azim ve ark, J ClinEndocrinolMetab, 2007

  30. Letrozol- Ovulasyon indüksiyonu • İnfertil hastalarda ovulasyon indüksiyon ajanı olarak letrozolü ilk kez Mitwally ve Casper kullanmıştır • Yaptıkları çalışmada, klomifensitrata yanıt vermemiş PKOS’ lu 12 ve ovulatuar 10 hastada letrozol kullanmışlardır Mitwally ve Casper , Fertil Steril 2001

  31. AIvs CC • Meta-analiz, 4 RKÇ • Aromatazİnibitörleri; • gebelik oranı (OR 2.0) ve • doğumda (OR 2.4) belirgin üstünlüğe sahip. Polyzos et al, FertilSteril, 2008

  32. Letrozol &CC-EndometriyalReseptivite Baruah J ve ark ARCH gynecolObstet 2009

  33. Tedavi Protokolü-Dozaj Biljan M et al. Fertil Steril 2002;78:S55. Mitwally ve Casper , Fertil Steril 2001 Bayar ve ark, Fertil Steril ,2006

  34. Tedavi Protokolü  20 mg L ≈ 5 mg Mitwally MF, Casper RF. Fertil Steril 2005;83:229 –31.

  35. Letrozol ve PKOS • PKOS hastalarında göreceli olarak aromataz enzimi eksikliği vardır Jakimiuk ve ark., Mol Hum Reprod 1998 • PKOS’lu hastalarda letrozol kullanımı ile sınırlı FSH cevabı elde edilmektedir • Androjenler FSH reseptörlerini arttırarak PKOS hastalarının overlerini, artan FSH seviyelerine çok hassaslaştırırlar • Aromataz inhibitörleri FSH seviyesinde göreceli olarak küçük seviyede yükselmeye sebep olurlar; çoğul gebelik ve ovaryenhiperstimulasyon oranı azalır Mitwally ve Casper , J SocGynecolInvestig 2004

  36. LETROZOL - PCOS • Klomifene dirençli 44 PKOS’lu hastada letrozol tedavisi ile • %55 ovulasyon • %25 gebelik oranı • Letrozole cevap veren hastalar (N=24) ile dirençli hastalar (N=20) arasında; • yaş, infertilite süresi, vücut kİtle indeksi, LH, FSH seviyeleri açısından herhangi bir fark yok Elnashar ve ark, Fertil Steril 2006

  37. LETROZOL VS CC - PCOS

  38. Letrozol&CC&gonadotropin-PKOS • Grup A: Letrozol grubu • siklusun 3-7. günleri 5mg kullanılmış • Grup B: CC • siklusun 3-7.günleri 100mg ve 3. günde ve 8. günde rFSH 150 ünite kullanılmış • Grup C: Gonadotropin grubu • 75 U Gonal F yada 100 U Puregon kullanılmış • Bütün hastalara preovulatuar ve post ovulatuar IUI yapılmış Ganesh A, ve ark, J AssistReprodGenet. 2009

  39. Letrozol&CC&gonadotropin-PKOS Ganesh A, ve ark, J AssistReprodGenet. 2009

  40. Letrozol ve Gonadotropinler • Kullanılan FSH dozu anlamlı olarak düşmüştür • Siklus başına düşen maliyet anlamlı olarak azalmıştır Bedaiwy ve ark,HumanReprod, 2006

  41. Letrozol ve Gonadotropinler ve düşük E2 değerleri • OHSS insidansı azalır • Prematürluteinizasyoninsidansı azalır • Uygun endometrium • İmplantasyon oranı artar • Gonadotropin ihtiyacı azalır Bedaiwy ve ark J ClinEndocrinolMetab, 2007

  42. Letrozol -Yan Etkiler • Hafif baş ağrısı • Halsizlik • Bulantı • Kusma • Nadiren sıcak basması Bhatnagar AS, BreastCancerResTrat, 2007 • Letrozolün osteoporoz açısından güvenli olduğu gösterilmiş Ailawadi RK ve ark, Fertil Steril 2004

  43. Letrozol-Teratojenite • Aromataz inhibitörlerinin teratojenik etkisi hayvan çalışmalarında gösterilmiştir • Letrozol, gebe ratlarda ve tavşanlarda fetal ölüm,ödem, kemik osifikasyonunda eksiklik,böbrek anomalilerini arttırmıştır Beltrame ve ark., ReprodToxicol 2001 • Ancak letrozol ile yapılan ovulasyon indüksiyonu çalışmalarında; • Ektopik gebelik • Abortus • Siklus iptali • Anomali oranlarında klomifensitrat ve gonadotropinlerden farklı bulunmamıştır Mitwally ve ark., Am J ObstetGynecol 2005

  44. Sonuç Aromatazinhitörleri • Klomifensitrata dirençli hastalarda • Yüksek doz gonadotropin kullanılması düşünülen hastalarda gonadotropin tedavisiyle birlikte • Ovaryanhiperstimulasyonu önlemek amacıyla • Meme ve endometriyum kanseri olan hastalarda düşük estrojen seviyeleri ile yüksek oranda oosit elde etmek amacıyla kullanılabilirler Badawy A ve Elnashar A, InternatinalJornal Of WomenSHealth, 2011

  45. TEŞEKKÜR EDERİM

More Related