BON-studie Bloedspiegel Onderzoek Nifedipine

1. BON-studieBloedspiegel Onderzoek Nifedipine De farmacokinetiek van nifedipine bij de behandeling van dreigende vroeggeboorte Maureen ter Laak ziekenhuisapotheker i.o.

2. Opzet presentatie • Aanleiding registratieonderzoek • Medicatie bij dreigende vroeggeboorte • APOSTEL II-studie • BON-studie: • Doel • Opzet • Resultaten • Discussie • Toekomst • Conclusies

3. Aanleiding • In Amphia Ziekenhuis worden hogere doses nifedipine gebruikt dan beschreven in landelijke richtlijn ‘dreigende vroeggeboorte’ • Behoefte aan onderbouwing doseerregimes • Aanhaken bij APOSTEL II voor bloedspiegels

4. Medicatie bij dreigende vroeggeboorte • Stimulatie foetale longrijping: corticosteroïden (Celestone®) • Weeënremming (tocolyse): • nifedipine (calciumantagonist) p.o. • atosiban = Tractocile® (oxytocine-antagonist) i.v. • fenoterol = Partusisten® (β2-sympathicomimeticum) i.v. • indometacine (prostaglandinesynthese-antagonist) supp en p.o. • magnesiumsulfaat i.v.

5. Plaatsbepaling weeënremmers Keuze 1 = nifedipine p.o. en atosiban i.v. Keuze 2 = fenoterol i.v. (Bron: richtlijn ‘dreigende vroeggeboorte’, Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie) In de meeste Nederlandse ziekenhuizen: nifedipine 1e keus eenvoud orale toediening lagere kosten t.o.v. atosiban (€ 3,- versus € 900,- per 48 uur) niet geregistreerd voor weeënremming => informed consent

6. Dosering nifedipine NVOG (Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie): • oplaad 2x10 mg in 1 uur immediate release • onderhoud max 90 mg per dag vertraagde afgifte (dag 1 max 110 mg) RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists): • optimale dosis nog niet vastgesteld, verwijzing naar Papatsonis et al. • oplaad 4x10 mg in 1 uur immediate release • onderhoud 60-160 mg per dag vertraagde afgifte

7. APOSTEL II-studie • APOSTEL II: “Assessment of Perinatal Outcome after Sustained Tocolysis in Early Labour” • multicenter randomised placebo-controlled clinical trial • inclusie maart 2008 t/m februari 2010 • amenorrhoeduur 26+0 - 32+2 weken

8. APOSTEL II - medicatie • Eerst 48 uur tocolyse volgens lokaal protocol + corticosteroïden • Daarna randomisatie in nifedipine- of placebogroep (1:1) • Nifedipine 20 mg retard (CF) / placebo (AHZ) • Medicatieschema:

9. BON-studie - doel Bloedspiegel Onderzoek Nifedipine = BON-studie • Doel 1: Beschrijven kinetiek van nifedipine bij zwangere vrouwen die behandeld worden voor dreigende vroeggeboorte, zodat met deze farmacokinetische parameters het doseerregime van nifedipine in de toekomst geoptimaliseerd kan worden. • Doel 2: Onderzoeken of er een correlatie bestaat tussen lichaamsgewicht en nifedipine bloedspiegels in steady-state.

10. BON-studie - opzet • Inclusie in beperkt aantal centra van APOSTEL II: • AMC • Maxima Medisch Centrum • Radboud Ziekenhuis • UMC Utrecht • UMC Groningen • Inclusie- en exclusiecriteria idem APOSTEL II • Extra exclusiecriteria voor amendement • Leverfunctiestoornissen (Child-Pugh classificatie >= 8 punten) • Gebruik CYP3A4 remmers of inductoren in 2 weken voor inclusie • Bevalling of discontinueren medicatie binnen 72 uur na inclusie

11. BON-studie - bloedmonsters • Bloedmonsters (dalspiegels) afgenomen op: • t=0 • t=12 uur • t=24 uur • t=2 dagen • t=3 dagen • t=7 dagen • t=9 dagen • Direct verpakt in aluminiumfolie (ontleding o.i.v. licht) • Plasma ingevroren bij – 20˚C

13. BON-studie - bepalingsmethode • donkere ruimte gecreëerd (natriumlamp) • nieuw opgezette en gevalideerde HPLC-bepaling • voorbewerking met Solid Phase Extractie (SPE) • meetgebied 10-200 µg/l • scheiding nifedipine van metaboliet (CYP3A4) en fotodegradatieproduct

14. piek 13 = geoxideerde nifedipine (metaboliet) • piek 14 = nifedipine • piek 15 = fotodegradatieproduct • piek 21 = nitrendipine (interne standaard)

15. BON-studie - sample size • Sample size: n = 20 nifedipinepatiënten • Bij n=20 is de power om  > 0,6 te detecteren 80% met een  van 0,05 (tweezijdig) => 40 BON-patienten nodig

16. BON-studie – inclusies

17. Resultaten

18. atosiban STUDIEMEDICATIE: nifedipine retard 4 dd 20 mg

19. Resultaten • Geen statistisch significante correlatie gevonden tussen lichaamgewicht en nifedipinespiegels (R2 = 0,19; p = 0,28) • Aangezien n =20 niet is gehaald kan niet worden vastgesteld of er een correlatie aanwezig is.

20. Discussie: parameters * Gegevens betreffende nifedipine retard 20 mg

21. Discussie: bloedspiegels BON-studie: Css 19,1 ± 8,9 µg/l (range <10-33 µg/l) Papatsonis et al 2007 4 uur na inname retard 20 mg Gem. spiegel 51 µg/l n = 5 Silberschmidt et al 2008 OROS 60 mg: Css 38 ± 8µg/l (n=13) OROS 150 mg: Css 92 ± 12µg/l (n=7) Yuon et al 2008 OROS 90 mg: Css 15 ± 2µg/l (n=7) Retard 3dd20mg: Css 32 ± 9µg/l (n=7) (range 7-67 µg/l Zodan Marin et al 2007 12 uur na inname OROS 60 mg Gem.spiegel 33 ± 25 µg/l n = 24 2007 2008 2009 2010

22. BON-studie – leermomenten • Afspraken maken met andere disciplines kost tijd, in multicenter verband nog veel meer.. • Percentage patiënten dat deelname weigerde was 24% • 29% gemiste inclusies door afwezigheid researchverloskundigen in weekenden en vakanties

23. Toekomst Nog diverse openstaande vragen omtrent farmacokinetiek van nifedipine bij tocolyse Voorwaarden zijn geschapen voor meer onderzoek dankzij: • goede contacten met afdeling gynaecologie • gevalideerde bepalingsmethode nifedipine • enthousiaste landelijke onderzoeksgroep

24. Conclusies • Farmacokinetische parameters bepaald van nifedipine retard als weeënremmer (Vd = 7,9 l/kg, F = 37%, t½ = 4,6 uur) • Geen correlatie kunnen vinden tussen lichaamsgewicht en bloedspiegels

25. Met dank aan… Prof. Mol, gynaecoloog AMC en Maxima MC, hoofd consortium Prof. van der Post, gynaecoloog AMC, lid consortium Dr. Porath, gynaecoloog Maxima MC, lid consortium Dr. Kwee, gynaecoloog UMC Utrecht, lid consortium Dr. Van Pampus, gynaecoloog UMC Groningen, lid consortium Dr. Spaanderman / Lotgering, gynaecologen UMC St. Radboud, lid consortium Jannet Bakker, onderzoeksverloskundige AMC Corine Verhoeven, onderzoeksverloskundige Maxima MC Maartje de Reus en David Borman, onderzoeksverloskundigen UMC Utrecht Gerard Zijderveld, onderzoeksverpleegkundige UMC St. Radboud Lida Ulkeman, onderzoeksverloskundige UMC Groningen Carolien de Roos, arts-onderzoeker APOSTEL II-studie Daan Touw, ziekenhuisapotheker Apotheek Haagse Ziekenhuizen Dr. Papatsonis, gynaecoloog Amphia Ziekenhuis Breda Yvette Wempe en Carla van der Beemd, analisten Amphia Ziekenhuis Breda Nils van ‘t Veer en Paul van Hattum, ziekenhuisapothekers Amphia Ziekenhuis Breda

26. Bedankt voor de aandacht