IMMUNOLOGIE

1. I - DEFINITIONS I – 1 IMMUNITE peut être définie comme l’ensemble des mécanismes biologiques permettant à un organisme deRECONNAITRE et TOLERER ce qui lui appartient en propre : LE SOIRECONNAITRE et REJETER ce qui lui est étranger : LE NON-SOIsubstances étrangères agents infectieux ses propres constituants altérés ( cell tumorales) IMMUNOLOGIE

2. Elle met en jeu deux processus : 1) l’I. NON SPECIFIQUE immédiate  phagocytose2) l’I SPECIFIQUE dépend de la reconnaissance spécifique et garde en mémoire la rencontre .I. spécifique et non spécifique sont étroitement intriquées.

3. 1 A pour fonction de protéger l’organisme contre les microorganismes (bactéries, virus, parasites, champignons…) 2 Désigne l’ensemble des FACTEURS ( humoraux et cellulaires, spécifiques ou non de la substance introduite), qui protègent contre les agressions infectieuses, parasitaires, et les proliférations tumorales. 3 et l’ensemble des REACTIONS tendant à éliminer les substances étrangères I DEFINITIONS I – 2 LE SYSTEME IMMUNITAIRE

4. On distingue les organes lymphoïdes centraux ou primaires et les périphériques ou secondaires .Organes lymphoïdes centraux La moêlle osseuse Le thymus dans le médiastin antérieur colonisé par les cellules souches provenant de la moêlle qui se différencient en Lympho T II LE SYSTEME LYMPHOÏDE

5. Organes lymphoïdes périphériques Les ganglions(relais sur la circulation lymphatique ) La rate (relais sur la circulation sanguine) Les tissus lymphoïdes des muqueusesanneau de Waldeyer ( amygdales, ganglions, végétations), gglns mésentériques, plaques de Peyer de l’intestin. II LE SYSTEME LYMPHOÏDE

6. Les organes lymphoïdes sont situés en des zones stratégiques La défense immunitaire est assurée par les leucocytes et les cellules accessoires principalement localisées dans les organes lymphoïdes. Ces cellules «  immunologiquement compétentes » circulent entre les tissus par le sang et par la lymphe (canaux lymphatiques, gglns, canal thoracique, veine sous-clavière gauche) . II LE SYSTEME LYMPHOÏDE

7. A / LA FORMULE BLANCHE LEUCOCYTES 5000 – 7000 Polynucléaires neutrophiles 70 % éosinophiles 2-5% basophiles 0,5% Mononucléaires lymphocytes 20% monocytes 5% III LES CELLULES DE L’IMMUNITE

8. B / LES LYMPHOCYTES- Sont les cellules centrales du système immunitaire - Reconnaissent spécifiquement les éléments étrangers grâce à des molécules de surface : « Récepteurs pour l’antigène » - Deux principaux types : Lympho B Lympho T III LES CELLULES DE L’IMMUNITE

9. - 20 à 40% des lymphocytes - se développent dans le foie fœtal puis dans la moëlle osseuse - leurs récepteurs de surface : Ig de surface reconnaissent et lient des Ag intacts ou de gros fragments moléculaires. - leur rôle : activés par un stimulus antigénique et aidés par un lympho T helper, ils se transforment en Plasmocytes produisant les Ac ( Ig) 1 Les LYMPHO B

10. --- 60 à 80 % - se différencient dans le thymus - leurs récepteurs pour l’Ag : TCR (T-cell receptor) ne reconnaissent que des fragments polypeptidiques de l’Ag liés aux moléculesHLA du CMH (complexe majeur d’histocompatibilité ) - on les distingue aussi par des marqueurs de surface,le système CD ( cluster of differenciation ) avec 2 grandes sous-populations : les CD 4 et les CD 8 2 Les LYMPHO T

11. sont en majorité des CD8 capables de détruire les cellules infectées par les virus reconnaissent les Ag liés aux molécules HLA classe 1 (A,B,C) 2 .1 Les lymphocytes T cytotoxiques (Tc)

12. sont en majorité des CD4 aident les lymphocytes B à se différencier, à se diviser produisent des cytokines (= lymphokines) reconnaissent les Ag associés aux molécules HLA classe 2 ( DP, DQ, DR) 2.2 Les lymphocytes T auxiliaires ou T helpers (Th)

13. Parmi les lymphocytes Th, on distingue d’après les cytokines (= lymphokines ) produites et leurs actions physiologiques :Les T H 1 - qui produisent IL2 , IFN Gamma, TNF alfa - dont certaines cytokines sont PRO inflammatoires - qui agissent sur l’immunité cellulaire - L’ IFN gamma inhibe les TH2Les T H 2 - qui produisent IL4, 5, 6, 10, 13 - dont certaines cytokines sont ANTI inflammatoires - qui favorisent la production des Ac - L’IL10 inhibe les TH1

14. Les cellules à mémoire Les cellules nulles ( non T, non B ) Les cellules tueuses Lympho K (détruisent les cellules sensibilisées par Ac) Lympho NK (natural killer, détruisent sans sensibilisation préalable )Les T suppressives (Ts) 2.3 Autres LYMPHO T

15. Ils assistent les cellules B dans leur réponse Ac Ils reconnaissent et détruisent les cellules infectées par les virus (notamment les Lympho Tc et les Th1-interféron) Ils activent les phagocytes pour la destruction des pathogènes Ils contrôlent le niveau et la qualité de la réponse immune 2.4 Rôle des Lympho T

16. 3.1 définition sont des protéines ou glycoprotéinesproduites essentiellement par les leucocytes , parfois par d’autres cellules. Les lymphocytes Th sont les principaux producteurs ( = lymphokines) Ce sont des molécules de communication entre les cellules, des médiateurs ( interleukines = communic. entre les leucocytes) qui agissent par des récepteurs membranaires et/ou solubles spécifiques induisant ainsi un signal d’activation cellulaire 3 Les Cytokines

17. - Lesinterleukines (font communiquer entre eux les leucocytes) IL 1 , 2 , 3…..23- le TNF alpha( Tumor Necrosis Factor) contrôle la réaction immunitaire- les Interférons IFN alpha, bêta, gamma…répondent à l’infection virale- les facteurs de croissance : M-CSF ; G-CSF ; GM-CSF, sur la prolifération cellulaire, l’hématopoïèse- les chemokines interviennent dans le chimiotactisme, la diapédèse, l’inflammation ( IL8, PF4, MCP 1-4, MIP) 3.2 exemples

18. - Différenciation et multiplication des cellules souches hématopoiétiques - activation des lymphocytes et des phagocytes - balance entre réponses humorale et cellulaire - inflammation : certaines Pro inflammatoires (TNF alpha, IL1,6) d’autres Anti inflammatoires ( IL4,10, IL1RA, récepteur soluble TNF) 3.3 les fonctions des cytokines

19. C’est le complexe majeur d’histocompatibilité chez l’homme ( C M H ) Il est situé sur le bras court du 6ème chromosome Il comprend deux principales régionsla région de classe 1comprend une vingtaine de gènes . les plus étudiés : les gènes HLA-A, HLA-B, HLA-C. Ces gènes codent pour une chaine lourde qui, associée à la bêta 2 microglobuline, forme la molécule HLA de classe 1,la région de classe 2 comprend trois principales sous-régions:HLA-DR HLA-DQ et HLA-DP, dont les gènes codent la formation des molécules HLA declasse 2 4 Le système HLA

20. HLA-A, HLA-B, HLA-C.... la molécule HLA de classe 1 est quasiubiquitaire sur les cellules Situées à la surface des cellules les molécules HLA permettent la présentation d’un fragment d’Ag (peptide antigénique) aux lymphocytesT Le lymphocyte T CD8 reconnaît le complexe peptide-HLA de classe 1 Les cellules présentant des peptides du non-soi (infection virale, greffe..) seront détruites par les lymphocytes T CD8 “cytotoxiques” 4 Le système HLA la région de classe 1

21. Gènes HLA-DR HLA-DQ et HLA-DP, les molécules HLA de classe 2 sont exprimées à la surface des - CPA ( cellules présentatrices de l’Ag)  macrophages, cellules dendritiques - des lympho T activés - des lympho B Le lymphocyte T CD4 reconnaît le complexe peptide - HLA de classe 2 d'où l'activation de la réponse immunitaire, la sécrétion de cytokines soit de type TH2( pro inflammatoires) soit de type TH1 ( anti inflammatoires). 4 Le système HLAla région de classe 2

22. Le soi le non-soi immunité spécifique et non spécifiqueorganes lymphoïdes centrauxpériphériquesfacteurs humoraux et cellulaires Résumé de l'épisode précédent

23. TCR CD4 CD8 Ig HLA classe 1 HLA classe 2 Polypeptides bactériens fragments de peptides Résumé de l'épisode précédent • Lymphocytes Tc Lymphocytes Th Lymphocytes B macrophages cell présentant l'Ag (CPA) Polynucléaires neutrophiles Ag Ac

24. Le système des phagocytes mononuclééstoutes les cellules phagocytaires à longue durée de vie des divers organes. dérivent des cellules souches de la moëlle osseuse expriment des récepteurs pour les Ig et pour le complément. Ces cellules phagocytent les particules antigéniques certaines d’entre elles peuvent présenter l’Ag aux lymphocytes  - les monocytes sanguins 5% des GB peuvent migrer dans les tissus et se transformer en macrophages - les macrophages poubelles de l’organisme dans la plupart des tissus, bordant les cavités séreuses, les alvéoles pulmonaires… - cellules de Küpffer des sinusoïdes du foie - cellules microgliales du cerveau - cellules synoviales ALes polynucléaires neutrophiles, les plus nombreux des leucocytes (70%) circulent dans le sang, peuvent migrer dans les tissus , possèdent des récepteurs pour les Ig et le complément. C / PHAGOCYTESPHAGOCYTOSE: les cellules INTERNALISENT particules et microorganismes

25. Les polynucléaires éosinophiles ( 2-5% des GB) : réponse à certains parasites et rôle dans la réponse inflammatoireLes polynucléaires basophiles ( < 0,5%) contiennent des médiateurs de l’inflammation Les mastocytes, bordant les vaisseaux sanguins dans les tissus conjonctifs et les muqueuses, possèdent des récepteurs à haute affinité pour les IgE et contiennent des médiateurs de l’inflammation ( histamine, PAF , Héparine ) . Les plaquettesLes CPA. D / LES CELLULES ACCESSOIRES

26. L’antigène ( Ag ) est le terme utilisé pour désigner toute molécule pouvant être reconnue par le système immunitaire.Les anticorps ( Ac ) ou immunoglobulines ( Ig ) reconnaissent et lient les Ag intacts, ou de gros fragments d’Ag. Les régions de la molécule antigénique qui se lient à l’Ig sont appelés déterminants antigéniques ou épitopes.Au contraire, les lymphocytes T ne reconnaissent que les fragments des Ag, lorsqu’ils sont associés aux molécules codées par le CMH (molécules HLA) . On parle d’immunogène lorsqu’un Ag induit une réponse intense et spécifiq Les haptènes sont des petites molécules ou déterminants antigéniques qui ne peuvent seules induire une production d’Ac et doivent pour cela être couplées à une grosse molécule porteuse. IV LES ANTIGENES

27. 5.1 DéfinitionOn réunit sous ce terme l’ensemble des mécanismes par lesquels les bactéries et les virus sont empêchés de pénétrer et de proliférer dans l’organisme sans l’intervention des anticorps ni des cellules T cytotoxiques. 5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE

28. 5.2 Les barrières anatomiquesrevêtement cutanéomuqueux épithéliums5.3 les barrières physico-chimiquesAcidité gastrique Péristaltisme intestinal Renouvellement rapide des entérocytes Mouvements ciliaires des voies respiratoires Mucus empêchant l’adhérence des germes et contenant le LYSOZYME capable de rompre certaines liaisons chimiques et de détruire des bactéries 5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE

29. 5.4 les barrières biologiques la flore microbienne commensale ( intestin, vagin)5.5 les défenses naturelles dans la circulation sanguinela CRP ( C-reactive protein )protéine sérique qui se lie à la molécule de la protéine C dupneumocoque et facilite sa phagocytose. C’est l’une des plus importantes des « protéines de l’inflammation ».le système  du complément et ses divers facteursles cellules phagocytaires,polynucléaires neutrophiles au premier chef mais aussi monocytes et macrophages .5.6 les cellules dans les tissuscellules de Küpffer du foie cellules synoviales A macrophages des alvéoles pulmonaires ganglions lymphatiques rate 5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE

30. 5.7 Défense naturelle antiviraleLa résistance naturelle est liée à la capacité des macrophages de résister à la replication virale. Les cellules infectées produisent très rapidement des INTERFERONS de type 1( alpha ou bêta) (1) qui protègent les monocytes et les macrophages contre la replication virale. Les lymphocytes NK ( natural killer, nonT nonB )exercent une activité cytotoxique spontanée vis-à-vis des cellules tumorales et des cellules infectées, activité favorisée par les cytotoxines ( interférons alpha, bêta, interleukine IL 12 )(1)( par opposition à l’interféron de type 2 ou IFN gamma produit par les lymphos T sensibilisés) 5 L’IMMUNITE NATURELLE ou NON SPECIFIQUE

31. 6.1 Définition Il s’agit d’une défense cibléede l’organisme qui reconnaîtl’agresseur (Ag) et lui oppose une arme spécifiquec'est-à dire adaptée : Anticorps (Ac) ( immunité humorale ) ou lymphocyte sensibilisé ( immunité cellulaire) 6 L’IMMUNITE ACQUISE ou SPECIFIQUE

32. a) Définition : les anticorps (Ac) ou immunoglobulines (Ig) sont des glycoprotéines capables de se combiner spécifiquement avec l’Ag ayant induit leur synthèse et de cette combinaison résulte leur action physiologique. On distingue leshétéro Ac (contre les Ag d’une autre espèce)allo Ac (contre les Ag de la même espèce: transfusions, greffes, incompatibilité foeto maternelle)auto Ac (contre les Ag du même individu, notion de maladies auto-immunes) 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale

33. b) Origine des Ac exclusivement synthétisés par les lymphocytes B La stimulation antigénique induit la transformation lympho B PlasmocyteLe plasmocyte sécrète l’Ig soluble On trouve les Ig - à la surface de la membrane du lympho B (= récepteur pour l’Ag ) - sous forme soluble dans la plupart des liquides de l’organisme 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale

34. c) Détection, dosage L’electrophorèse sépare les protéines selon leur migration dans un champ électrique du pôle + ( albumine) au pôle – (gamma globulines) L’immunoélectrophorèseoppose aux fractions séparées par électrophorèse des antisérums IgG, IgA, IgM, IgD, IgE. 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humorale

35. IgGPrincipale Ig du secteur vasculaire, 70à 75%des Ig totales 6 à 15 g/lLes seules qui traversent la barrière placentaire, assurant le transfert de l’immunité humorale de la mère à l’enfant ; le passage optimal se situe en fin de grossesse d’où le déficit en IgG du prématuré.Les IgG jouent un rôle important dans la réponse humorale secondaire. 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humoraled ) Classification

36. IgM 10% des Ig totales 0,4 à 3,5 g/lConstituent l’essentiel des Ac produits par le nouveau-né Principal support des Ac dits naturels, polyspécifiquesAnticorps précoces ils jouent un rôle essentiel dans la réponse humorale primaire 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humoraled ) Classification

37. IgA15 à 20% des Ig circulantes1 à 4,5 g/l en fait, 60% des Ig synthétisées par l’organismeMajoritaires dans les sécrétions muqueuses et les glandes exocrines ( salive, larmes, sécrétions digestives, bronchiques, génitales, lait maternel ) 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humoraled ) Classification

38. IgD concentration sérique faible à la surface des lymphocyes B mûrs comme les IgM ils constituent le récepteur BIgE A l’état de traces dans le sérum Présentes sur la membrane des Polynucléaires basophiles, des mastocytesResponsables des réactions d’hypersensibilité immédiate ( asthme, rhume des foins) 6.2 Les Anticorps: responsables de l’immunité humoraled ) Classification

39. L’Ig a une double fonction : 1- la reconnaissance spécifique d’un déterminant antigénique (ou épitope) dévolue au fragment Fab (fragment antigen binding) d’une grande diversité de structure 2 – l’activation des systèmes effecteurs sur l’Ag dévolue au fragment Fc ( fragment cristallisable) peu variable La papaïne scinde la molécule d’Ig en 3 fragments : 2 fragments Fab portant les sites antigéniques un fragment Fc qui se fixe sur les récepteurs Fc des cellules phagocytaires. L’Ac présente ainsi l’Ag à la cellule phagocytaire. e) structure des Ig

40. Lors d'une nouvelle administration du même Agaprès 3-4 semaines voire plusieurs mois ou annéesréponse secondaire IMMEDIATE IgG PLUS INTENSE ( x 100 ) taux résiduels plus élevés et plus durables 7 LA REPONSE IMMUNITAIRE7-1 REPONSE PRIMAIRE - REPONSE SECONDAIRE • Après pénétration de l'Ag immunisation réponse primaire prolifération de lymphos sensibilisés : prolifération de lymphos « mémoire » à vie longue les Ac essentiellement des IgM apparaissent au bout de qq jours taux max vers la 3e semaine

41. IMMUNISATION ACTIVEintérêt de la réponse secondaire : les injections de rappelIMMUNISATION PASSIVEinjection d'immunoglobulines spécifiques, de courte duréeSEROPREVENTION ( tétanos)les Ac neutraliseront la toxine au cas où la blessure contiendrait des spores quand le tétanos est déclaré, les Ig spécifiques sont inutilesSEROTHERAPIE ( diphtérie )les signes cliniques précèdent la production de toxine les IG spécifiques sont efficaces 7 LA REPONSE IMMUNITAIRE7 - 2 IMMUNISATION PASSIVE ET ACTIVE

42. LES Ag THYMO INDEPENDANTS polysaccharides bactériens pour la plupart capables de stimuler directement les lympho B ( en l'absence de CPA et de lympho T) lesAc libérés sont des IgM laréponseest uniquement de type PRIMAIRE c'est le cas du vaccin anti choléra 7-3 LA REPONSE IMMUNITAIREA MEDIATION HUMORALE

43. LES Ag THYMO DEPENDANTSLa synthèse des Ac nécessite la coopération CPA, lympho T, lympho B 1 - Captation de l'Ag par le macrophage, la cell dendritique, l'Ag est internalisé modifié, scindé associé aux molécules du CMH classe II 2 - Présentation au Lympho T3 - Transformation et multiplication lympho T 4 - Activé , le lympho Th va activer les lympho B → multiplication → plasmocyte → sécrétion IgG, IgA, IgE certains deviennent des lympho B à mémoire 7-3 LA REPONSE IMMUNITAIREA MEDIATION HUMORALE

44. Les premières étapes sont identiques de l'internalisation de l'Ag à la transformation lymphoblastique1... 2... 3... 4...Activé le lympho Th va activer les lympho T→ CELLULES EFFECTRICES - lympho T cytotoxiques - lympho HSR sécréteurs de lymphokines de l'hypersensibilité retardée→ CELLULES MEMOIRE T spécifiques de l'Ag à longue durée de vie 7-4 LA REPONSE IMMUNITAIREA MEDIATION CELLULAIRE

45. HYPERSENSIBILITE TYPE 1 SENSIBILISATION allergène : pollens excréments d'acariens réponse IgE spécifique IgE Mastocyte Histamine Prostaglandines Leucotriènes Asthme Rhume des foins Eczéma Choc anaphylactique (réaction systémique généralisée) IMMUNO PATHOLOGIEALLERGIE

46. ParAc anti mb cellulaires et anti Ag de surfaceréactions hémolytiques transfusionnelles groupes sanguins ABO = Ag de surface des GRmaladie hémolytique du NN mère Rh - 1er enfant Rh+ indemne mais immunisation de la mère anti Rh+ 2e enfant Rh+ atteint→ prophylaxie anti D à la naissance du 1er IMMUNO PATHOLOGIEHYPERSENSIBILITE TYPE 2

47. AutoAg molécule du soi reconnue comme AgAuto AcAc qui réagit contre un auto Ag maladies autoimmunes spécifiques d'organesTHYROÏDITE D'HASHIMOTO Ac anti thyroglobuline DIABETE Ac anti cell ß du pancréasmaladies autoimmunes non specifiques d'organesLUPUS ERYTHEMATEUX DISSEMINE Ac anti DNA IMMUNO PATHOLOGIEAUTO IMMUNITE

48. Immunodéficience primaire génétique dés les premiers mois de la vie agammaglobulinémie hypogamma thymomeImmunodéficience secondaire ou acquise SIDA VIH ( virus de l'immunodéficience humaine) infectent les CD4 et certaines CPA infections opportunistes IMMUNO PATHOLOGIEDEFICITS IMMUNITAIRES

49. 1 utilisations des interférons 2 les anti TNF alfa 3 les modulateurs de l'activation des lymphocytes Applications pharmacologiques

50. Les Interférons en thérapeutique