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國內實施 PIC/S GMP 國際標準情形及對於用藥品質之影響

民眾健康加值－醫療安全暨品質研討會. 國內實施 PIC/S GMP 國際標準情形及對於用藥品質之影響. 陳惠芳 組長 行政院衛生署食品藥物管理局 99 年 9 月 25 日. 大綱. 國際藥品管理制度介紹 我國藥品 GMP 管理制度介紹 實施 PIC/S GMP 國際標準之緣由與現況 PIC/S GMP 之實施對於用藥品質之影響 結語. 國際藥品管理制度介紹. 藥品管理緣起 藥品生命週期管理 我國 藥品管理架構. 30 年代，美國 事件： Sulfanilamide － 20 世紀最神奇的藥物

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國內實施 PIC/S GMP 國際標準情形及對於用藥品質之影響

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  1. 民眾健康加值－醫療安全暨品質研討會 國內實施PIC/S GMP國際標準情形及對於用藥品質之影響 陳惠芳 組長 行政院衛生署食品藥物管理局 99年9月25日 GMP Inspectorate TFDA

  2. 大綱 • 國際藥品管理制度介紹 • 我國藥品GMP管理制度介紹 • 實施PIC/S GMP國際標準之緣由與現況 • PIC/S GMP之實施對於用藥品質之影響 • 結語 GMP Inspectorate TFDA

  3. 國際藥品管理制度介紹 藥品管理緣起 藥品生命週期管理 我國藥品管理架構 GMP Inspectorate TFDA

  4. 30年代，美國 事件： Sulfanilamide－20世紀最神奇的藥物 藥廠為便於兒童服用、增加銷售，添加diethylene glycol製成磺胺醑劑 造成嚴重噁心、嘔吐、腎衰竭等副作用，107人死亡。 影響 1938年美國國會通過「食品藥物化妝品法案」，開始對上市藥品進行審核 美國FDA ：全球第一個藥物上市前安全監督管理機構 60年代，歐、澳、加、日、拉丁美洲、非洲等20多個國家 事件：20世紀最大的藥品災害 鎮定劑 Thalidomide廣泛使用於治療妊娠引起的嘔吐 20多個國家，上萬個畸形胎兒出生 影響 各國紛紛立法，要求藥品上市前須經安全性與有效性評估。 1962年美國修訂「食品藥物化妝品法案」，要求藥廠必須 -證明藥品之安全性與有效性 -向FDA提報藥品不良反應案件 -需實施GMP，確保藥品品質 國際藥品管理緣起 GMP Inspectorate TFDA

  5. 藥品生命週期管理 • 藥品三大要項 • 安全性(safety) • 有效性(efficacy) • 品質(quality) 研發 臨床前 動物試驗 臨床試驗 查驗登記 上市生產 審查 CTD：Safety、Efficacy、Quality 稽查 GLP GCP GPP/GDP GMP、GTP GLP:優良實驗室操作Good Laboratory Practice ； GCP:藥品優良臨床試驗規範Good Clinical Practice GDP:優良運銷作業規範Good Distribution Practice ； GMP:藥品優良製造規範Good Manufacturing Practice GTP:組織優良操作規範Good Tissue Practice； GPP:藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice GMP Inspectorate TFDA

  6. 藥品管理架構 生產源頭 控管 • 藥品製造工廠管理 • 藥品優良製造規範(Good Manufacturing Practice, GMP) • 產品查驗登記 • 藥品許可證 • －新藥：臨床前動物 • 試驗與臨床試驗 • －學藥名：生體相 • 等性試驗 • 新藥監視 Pharmacovigilance • 不良反應通報 • 不良品通報與回收 • 市售品品質監測 藥品管理 上市前 把關 上市後 監控 GMP Inspectorate TFDA

  7. 藥品GMP管理制度介紹 我國實施GMP歷程 法源依據 國內GMP西藥製劑廠現況 GMP Inspectorate TFDA

  8. 各國實施GMP歷程 • 1962年，美國修訂「食品藥物化妝品法案」，開始要求藥廠實施GMP，確保藥品品質。 • 1963年，美國頒布世界上第一部GMP規範 • 隨後各國紛紛實施GMP • WHO：1969年 建議各會員國採用藥品GMP制度；1975年 正式公布GMP • 日 本：1973年 日本製藥公會提出自己的GMP；1974年 日本政府頒布GMP；1980年 正式實施。 • 我 國：1982年 頒布與實施GMP規範1988年 完成實施GMP GMP Inspectorate TFDA

  9. cGMP PIC/S GMP cGMP 確效作業 與國際接軌 International Harmonization GMP 1980s’ 2007.12~ 1990s’ 我國西藥製劑廠實施GMP歷程 • 目的：落實品質源頭管理，確保民眾用藥安全 • 實施歷程 • 民國71年：颁布與實施GMP規 • 民國77年：完成實施GMP • 民國84年：無菌製劑實施滅菌確效 • 民國88年：實施現行藥品優良製造規範( current GMP, cGMP) • ～2004年所有藥品實施全面確效作業(含設施設備、製程、分析與電腦等確效) • 民國96年12月：公告PIC/S GMP國際標準實施時程 GMP Inspectorate TFDA

  10. 第57條 藥物製造工廠或場所之設備及衛生條件，應符合藥物製造工廠設廠標準。 第71條 衛生主管機關，得派員檢查藥物製造業者… 法源依據 • 藥事法 (民國95年5月30日修正 ) 藥物製造工廠設廠標準 第三編藥品優良製造規範 （99年2月26日修正） 藥物製造業者檢查辦法 (97年2月20日修正 ) GMP Inspectorate TFDA

  11. 廠數 98年 77年 89年 71年 88年 91年 94年 96年 實施GMP之前 完成實施GMP 實施全面確效作業 96.12.17公告 實施國際GMP 國內GMP西藥製劑廠數演變（民國71年~98年） GMP Inspectorate TFDA

  12. 國內GMP西藥製劑廠現況 統計至 2010.9.15 國產藥品製造業者分布 • 157家GMP西藥製劑廠； • 9 家GMP物流廠（藥品包裝作業） • 19家PIC/S GMP藥廠 4 1 20+1 1 25+6 3 19+2 3 11 14 14 4 3 2 1 7 18 3 1 3 GMP Inspectorate TFDA

  13. 實施PIC/S GMP國際標準之緣由與現況 國際GMP管理趨勢 我國實施PIC/S GMP國際標準時程 PIC/S GMP國際標準內容 我國實施PIC/S GMP國際標準現況 GMP Inspectorate TFDA

  14. 國際GMP 管理趨勢 國際GMP觀念不斷提升 國際整合趨勢 PIC/S 組織現況 GMP Inspectorate TFDA

  15. 國際GMP觀念不斷提升 品質 經由系統 Quality Management Design, Development & Implement 品質 經由設計 Quality Assurance 製程管制、確效 • Quality Systems • 系統整合 • 品質系統/QA • 源頭管理 • 上市後管理 • 風險管理 品質 經由製造 品質 經由檢驗 Quality Control 檢驗結果符合規合→產品放行 1970s ~ 2000s GMP Inspectorate TFDA

  16. 國際整合趨勢 • 製藥產業日趨國際化，積極擴展全球市場 • 衛生主管機關面臨國際整合挑戰 • 促進法規協和與合作之國際組織應運而生 • ICH：藥品安全、有效、品質之法規/標準協合 • PIC/S (國際醫藥品稽查協約組織)：藥品GMP法規/標準協合 • 整合國際資源，尋求國際合作 • 採用國際共同標準 • 加入國際組織 • 簽署相互認證 GMP Inspectorate TFDA

  17. ICH（established in 1990 ） The International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use 6個固定成員 歐：EC、 EFPIA 美： FDA、 PhRMA 日：MHLW、 JPMA ICH Observers：WHO、 EFTA、 Health Canada PIC/S（established in 1995） 全名The Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical InspectionCo-operation Scheme 現有 37成員（Health Authorities），分屬35國家，包括28個歐洲國家、加拿大、阿根廷、南非、以色列、澳洲、新加坡、馬來西亞，會員持續增加中。 Partners：EMA、EDQM、WHO、UNICEF PIC/S GMP Guide相當於歐盟GMP 促進法規協和與合作之國際組織 GMP Inspectorate TFDA

  18. 37會員(Health Authorities)分屬35國家 會員國分布 歐洲國家：28國 亞洲國家：3國新加坡、馬來西亞、以色列 美洲國家：2國加拿大、阿根廷 大洋洲：澳洲 非洲：南非 37 40 35 28 30 24 25 20 8 15 10 5 0 1995 2000 2005 2009 年度 PIC/S組織會員快速成長 會 員 數 GMP Inspectorate TFDA

  19. PIC/S會員資格審核中 GMP Inspectorate TFDA

  20. 實施PIC/S GMP國際標準之緣由 • current GMP ＝動態GMP，隨科技進步與觀念演變，動態調整。 • 採用共同的國際GMP標準 • 為全球的趨勢 • 為政府間協商簽署相互認證的前提 • 為藥廠拓展國際市場的先決條件 • 國際整合趨勢，國際GMP標準及法規趨於一致化 • 國際醫藥品稽查協約組織（簡稱PIC/S）： • 致力於GMP標準及稽查品質一致化之官方組織 • 現有37會員分布全球5大洲，美國FDA即將成為會員 • PIC/S GMP Guide，相當於歐盟GMP GMP Inspectorate TFDA

  21. 衛生署於96年12月19日公告「西藥製劑製造工廠實施國際GMP標準 (PIC/S GMP)之時程」，公告實施後凡新設、遷移、擴建、復業、新增劑型及新增加工項目之西藥製劑製造工廠，均應符合國際醫藥品稽查協約組織之藥品優良製造規範(PIC/S GMP)之規定，既有藥廠應於99年元月1日正式開始實施。在面對藥品市場全球化趨勢，國際間GMP標準與法規漸趨一致化的同時，我國政府大力推動PIC/S GMP查廠標準，而廠商也積極擴充軟硬體設備，於符合法規要求下進一步加速國產藥品國際化之腳步，並與國際藥品市場進行接軌。 GMP Inspectorate TFDA

  22. 104.1.1 96.12.19 99.1.1 ◆ ◆ ◆ 實施PIC/S GMP之時程與配套措施96.12：公告PIC/S GMP國際標準實施時程 查廠依 PIC/S GMP標準 2年緩衝期 5年 配套 涉及廠房、設施、設備等硬體缺失，藥廠需提出具體可行之改善計畫與時程，經認可後，最遲於103年12月31日前改善完畢。 GMP Inspectorate TFDA

  23. 法源依據 藥物製造工廠設廠標準（99年2月26日公告修正） • 第一編　總則 • 第二編　設廠基本條件 • 第三編 藥品優良製造規範 • 第一章 西藥藥品優良製造規範 • 第34條西藥藥品之製造、加工、分裝或包裝，依國際醫藥品稽查協約組織有關藥品優良製造指引（PIC/S：Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products）之規定。 • 第二章 中藥藥品優良製造規範 • 第四編 醫療器材優良製造規範 • 第五編 附則 GMP Inspectorate TFDA

  24. PIC/S GMP • PIC/S GMP規範第一章原則「製造許可的持有者，應依照核發之上市許可要求來製造藥品，以避免因品質不佳或療效欠佳而使病人陷於危險」 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization or product specification. 確保藥品能被持續穩定地生產與管制，以達到適合其預定效用及上市許可或產品規格所要求之品質標準 GMP Inspectorate TFDA

  25. PIC/S GMP 涵義(2) Ch1.品質管理 Ch7.委/受託製造與委/受託檢驗；Ch9.自我查核 Input Process output Ch2. 人事 Ch8. 申訴 和 產品 回收 Ch5.生產 防止交叉汙染、確效、製程管制拒用、回收、退回品 放行 原 料 半 成 品 分 包 裝 成 品 Ch3.廠房設施與設備 Ch4. 文件（規格、操作指令、SOP、紀錄） Ch6.品質管制QC GMP Inspectorate TFDA

  26. 主要差異摘要 硬 軟 GMP Inspectorate TFDA

  27. 主要差異摘要（續） 硬 軟 GMP Inspectorate TFDA

  28. 中國化學製藥(股)公司台中工廠 台灣東洋藥品工業(股)公司中壢廠 台灣東洋藥品工業(股)公司內湖廠 永信藥品工業(股)公司台中幼獅三廠 永信藥品工業(股)公司台中幼獅廠 生達化學製藥(股)公司二廠 信東生物科技(股)公司觀音廠 南光化學製藥(股)公司 政德製藥(股)公司 美時化學製藥(股)公司南投廠 益邦製藥(股)公司 晟德大藥廠(股)公司新竹廠 健亞生物科技(股)公司 健喬信元醫藥生技(股)公司健喬廠 培力藥品工業(股)公司 強生化學製藥廠(股)公司 瑞安大藥廠(股)公司觀音廠 詮達（股）公司 聯亞生技開發(股)公司新竹二廠 (至99年9月15日) 我國實施PIC/S GMP國際標準現況 • 全廠通過PIC/S GMP符合性評鑑之藥廠 (依廠名筆劃順序排列) GMP Inspectorate TFDA

  29. PIC/S GMP實施對於藥品品質之影響 國際藥品安全事件分享 對於用藥品質之影響 GMP Inspectorate TFDA

  30. 【國際藥品安全事件】 製程變更未經確效，亦未落實品質檢測，造成藥害 • 澳洲X藥廠生產暈船藥，業者向當地衛生主管機關申請查驗登記獲准，生產數批產品後，未經核准自行變更製程，該藥品造成87人產生嚴重不良反應，19人住院。衛生主管機關抽驗市售產品，發現該藥品有效成分最低含量是0，最高含量則是標誌含量的7倍(700 %)。究其因發現該藥品由原先「濕式造粒法」改為「乾燥混合法」，製造廠未經製程確效亦未落實品質檢測，該藥品因混合不均而造成藥害事件。(2003年) • 澳洲X藥廠兼製保健食品加工，業者購買國外乳糖原料分裝成小瓶販售，供家庭主婦添加於牛奶中給嬰兒食用。由於業者沒有對進口之原料逐包執行鑑別試驗，後來傳出許多死亡意外，衛生主管機關檢驗查明原因為進口之原料中有一包為硼酸。 GMP Inspectorate TFDA

  31. 【國際藥品安全事件】 藥品原料來源掺假或受污染，危害病人生命 • 由於二甘醇(diethylene glycol)外觀近似藥用輔料丙二醇及甘油，且售價較便宜，原料供應商以二甘醇冒充丙二醇或甘油出售。藥廠將二甘醇誤作甘油使用於咳嗽藥水，全球共造成數以千計的人死亡。(2007年) • 美國XX公司之抗凝血劑Heparin，原料來源受Oversulfated Chondroitin污染，導致有780多人發生嚴重不良反應，以及19人死亡。(2008年) GMP Inspectorate TFDA

  32. 【國際藥品安全事件】 藥品發生交叉污染，導致200多人癱瘓 • 部分白血病患使用上海XX製藥（中國數一數二的大藥廠，藥品出口七十多國）生產之血癌藥脊髓注射藥物Methotrexate與Cytarabine，出現腳痛與部分癱瘓的副作用。大陸藥監局下令禁售這兩種藥物，要求該藥廠停止生產並開始回收。 • 調查後發現，XX製藥生產這兩種藥物時，遭另一種抗癌化學物質「硫酸長春新鹼(Vincristine)」污染。(2008年) GMP Inspectorate TFDA

  33. 【國際藥品安全事件】 製造環境未適當監控，影響藥物品質與安全 • 港島瑪麗醫院5名癌症病人疑因服用受毛黴菌污染痛風藥“allupurinol” 不治。 屯門醫院證實一名五十歲血癌女病人逝世，死後體內驗出毛黴菌，她生前曾接受該藥品治療。 • 香港XX藥業生產的痛風藥「allupurinol」驗出毛黴菌，含菌量超出標準100倍；有使用這種治療痛風症的藥物，高危險受影響者是免疫系統有毛病的人士，如血癌和腫瘤病人，約230人。 • 香港衛生署調查發現，藥廠生產時，將藥粉顆粒半成品於等待化驗期間，放置在室溫攝氏25度長達5至14日，因此滋生毛黴菌。藥物儲存是製藥環節中極為重要的一環，攸關藥物的質量和安全。 (2009年) GMP Inspectorate TFDA

  34. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(1) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  35. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(2) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  36. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(3) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  37. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(4) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  38. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(5) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  39. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(6) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  40. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(7) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  41. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(8) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  42. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(9) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  43. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(10) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  44. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(11) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  45. 實施PIC/S GMP對用藥品質的影響(10) • PIC/S GMP新增規定之重點實例 GMP Inspectorate TFDA

  46. 品質目標 • 持續穩定地生產及管制GMP－藥品品質生命週期管理之要項。 • 達到產品規格要求之品質標準－Safety、Efficacy & Quality GMP Inspectorate TFDA

  47. 藥品GMP管理組織簡介 TFDA組織架構 藥品GMP稽查組織 PIC/S國際組織入會申請 GMP Inspectorate TFDA

  48. 捍衛全民健康，邁向食品藥物管理新紀元 99年元月1日 衛生署食品藥物管理局正式掛牌成立 GMP Inspectorate TFDA

  49. 49 GMP Inspectorate TFDA

  50. TFDA組織架構 食品處 藥政處 藥檢局 管管局 TFDA架構下藥品GMP管理 (1) 整合上市查驗登記審查、核發許可證及GMP等管理制度 局長 區管理中心 食品組 藥品組 醫材與化妝品組 風險管理組 企劃及科技管理組 管制藥品管理組 研究檢驗組 GTP 管理 風險 管理 實驗室 管理 工廠 管理 GMP Inspectorate TFDA

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