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新药研发 创新环境与风险管理 2006年11月26日

新药研发 创新环境与风险管理 2006年11月26日. 药物发现与研发过程. 早期研究. 新药研发的风险与不可预测性. 药物发现. 临床前. FDA 审核. 批准后的承诺. 临床试验. I 期. II 期. III 期. 10,000 个 化合物. 1个经 FDA 批准的药物. 250 个 化合物. 5 Compounds. IND 提交. NDA 提交. 5 个化合物. 20 – 100 志愿者. 100 – 500 志愿者. 1,000 – 5,000 志愿者. 5 年. 1.5年. 2 年. 2 年. 6 年.

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新药研发 创新环境与风险管理 2006年11月26日

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  1. 新药研发创新环境与风险管理2006年11月26日

  2. 药物发现与研发过程 早期研究

  3. 新药研发的风险与不可预测性 药物发现 临床前 FDA 审核 批准后的承诺 临床试验 I 期 II期 III期 10,000个 化合物 1个经 FDA批准的药物 250 个 化合物 5 Compounds IND 提交 NDA 提交 5 个化合物 20 – 100 志愿者 100 – 500 志愿者 1,000 – 5,000 志愿者 5 年 1.5年 2 年 2 年 6 年 $323.5MM $414.7MM $120.6MM $858.8MM *PhRMA 2003 研发费用；根据34个成员国得出数据的平均值；不包括IV期费用和“非分类”费用；

  4. 药物发现与研发过程：早期 先导化合物的发现： 根据理想属性设计并合成新化合物的过程 靶标选择 筛选与发现“命中” 先导化合物 优化 临床前安全性与有效性 关键决定点（“阶段-节点”）

  5. 靶标选择：传统方法 确定并分析具体生物“靶标”，开始选择过程 对疾病的了解：高血压 把疾病过程细分成各组成部分，查找在细胞和分子水平出现的异常 细胞机制：平滑肌收缩 选择具体部分作为“靶标”进行改正 分子机制：血管紧张素 靶标应该具有“成药性”－即能够设计作用于靶标的小分子 靶标确定： 血管紧张素转换酶（ACE）

  6. 靶标选择：基因组学范例 确定基因 技术发展 • 基因同源性分析 • 疾病特异性表达 • 细胞功能基因组学 • 基因敲除与转基因实验 • 疾病相关突变 • SNP分析 累及疾病

  7. 基因组学大大增加了潜在靶标的数量 过去：500个靶标 现在：5000个靶标 对研究过程的重大影响 • 提高研发效率 • 对技术有更高的要求 • 选择的复杂性会影响对化合物进展和管理过程的决策

  8. 筛选与发现“命中”化合物 • “靶标” 与化合物的结合: 筛选 • 确定并检测作用于靶标的化合物（“命中”） • 选择具备最佳前景特征的化合物进行进一步研究（“先导化合物”）

  9. 先导化合物优化 • 利用改进后的生物和/或者治疗属性来发现最佳化合物的过程 • 结构相关模拟物的评估 • 用来评估各模拟物的多种检测 • 复杂的多维研究 • 选择用于研发的先导化合物 • 在模型中有效 • 安全 • 能够生产出人用可接受的剂型

  10. 临床前研究 • 证实化合物生物学活性、安全性、毒性与药物代谢动力学特征的实验 • 由于临床试验的预期治疗适应证和剂量方案不同，要求也不一样 • 在至少一种可预测人疾病的动物模型中有效 • 支持动物体内作用机制的生物标记分析 • 安全药理学：中枢神经系统、心血管、呼吸 • 在两个种属（主要为大鼠和犬）体内的急性和亚慢性毒性 • 遗传毒性：测定毒性改变与遗传物质结构与功能变化的实验。 • ADME ：两个种属的吸收、分布、代谢与排除实验 • 进入人临床试验前的最终检测阶段

  11. 药物发现与研发过程 后期研究

  12. 新药研发的风险与不可预测性 药物发现 临床前 FDA 审核 审批后承诺 临床试验 I 期 II 期 III 期 10,000 个化合物 1 个FDA审批药物 250 个 化合物 5 Compounds IND 提交 NDA 提交 5 个化合物 20 – 100 名志愿者 100 – 500名志愿者 1,000 – 5,000名志愿者 5 年 1.5 年 2 年 2 年 6 年 $323.5MM $414.7MM $120.6MM $858.8MM *PhRMA 2003研发费用；根据34名成员数据得出的平均值；不包括IV费用和“非分类”费用 （ $MM ）

  13. 药物研发过程：临床试验 临床试验：在志愿者和患者中，评估某种药物 的安全性和有效性 I 期 II 期 III 期 药物制剂 关键决定点（“阶段-节点”）

  14. I 期试验 • 健康志愿者 • 人数少 • 主要目标包括测定： • 药代动力学特性 • 剂量水平 • 安全性 • 耐受性 • 剂量效应关系

  15. II 期试验 • 患者 • 样本量加大 • 主要目标包括测定： • 在诊断患有试验疾病的患者中确定安全性特征 • 确定最佳剂量方案 • 初级有效性

  16. III 期试验 • 在患者群体中实施 • 大样本量 • 主要目标包括测定： • 与安慰剂或活性药物进行比较 • 证明统计学意义上的优势或等效

  17. 疾病 有效率（％） • 尔茨海默症 • 止痛 • 哮喘 • 抑郁 • 糖尿病 • 肿瘤 • 骨质疏松症 • 风湿性关节炎 30 80 60 62 57 25 48 50 药物基因组学 采用基因标记（SNP、突变）确定倾向性患者体群，改善药物反应，降低毒性 为什么？因为不是每个人都反应 基于Spear BB 等，2002.“遗传变异与基因组医学趋势指南”， S43-S47 。

  18. 药物基因组学： 总群体 非反应者 预测反应者的基因筛选 优化群体 预测反应者的基因筛选 理想患者群体 不良作用 不良作用 反应者 反应者 反应者

  19. 小结 • 药物研发已经变得日趋复杂、昂贵，而且周期长 • 大规模试验要求增加 • 替代指标选择 • 对技术的依赖日趋显著 • 对数据收集、验证和分析用尖端技术依赖更多 • 决策和管理也已经变得日趋复杂

  20. 风险管理

  21. 1 期 3期 20 - 100 受试者 1000 - 5000 受试者 2期 100 - 500 受试者 药物研发过程 第1阶段 第2阶段 第3阶段 第4阶段 药物发现 临床前 临床试验 管理申请 10,000 1个获得 批准的药物 250 个化合物 5 个化合物 个化合物 6.5 年 7 年 1.5 年 BLA/MAA/NDA 提交 IND/CTA 提交 $300 - 600M $50 - 100M $450M – 1B $0.35M

  22. 药物研发风险 • 财务风险：投资与回报 • 临床风险：有效性与安全性 • 注册风险 • 知识产权风险:专利与独占权

  23. 全球研发费用趋势1993-2007p 费用，单位十亿 全球研发费用 2004p-2007p以根据1997和2003年间研发费用平均年度增长值计算得出的数字为依据 CMR国际管理学研究所，CMR国家研发纲要，2004年3月

  24. 各行业的研发费用 为了发现更“成功的药物”，制药公司几乎要把每7美元收入中的1美元投入研发。因此，制药行业研发费用领先于其他行业。 药物 通信 电脑 电器 汽车 来源：IEEE （电气电子工程学会）

  25. 为什么药物研发费用如此昂贵？ • 开发一个新型药物需要8－12年时间， 大约耗资1.2亿美金， 总计费用包括60-80%未研制成功的费用

  26. 按年度全球临床试验复杂度指数I-III期，1992-2003按年度全球临床试验复杂度指数I-III期，1992-2003 PAREXEL’s 药物研发原始统计资料2005/2006

  27. 临床前和临床研发与审批期 DiMasi，”美国新药研发，1963－1999”，《临床药理学与治疗学》，2001年5月；69(5):297-307

  28. 10种上市药物中只有3种能够产生利润，与研发成本匹配或者超过研发成本10种上市药物中只有3种能够产生利润，与研发成本匹配或者超过研发成本 育1990和1994年间引入的新处方药，根据销售，以十分位值分组 税后研发成本 H.Grabowski, J. Vernon, and J. DiMasi，”二十世纪九十年代引进因要研发的回报”，《药物经济学》20 “（2002年12月）：:suppl.3,11-29

  29. Lopressor 1978 Zantac 1983 Vasotec 1985 Hismanal 1989 Videx (ddl) 1991 Pravachol 1991 Zoloft 1992 Sporanox 1992 Kogenate 1992 Norvir 1996 Vioxx 1999 引进突破性药物与竞争新药物之间的市场独占垄断期紧缩 新药－引进年份 随后出现的药物 独占垄断年数 美国药物研究与生产联合会，2000；Wilkerson 集团， 1995.

  30. 风险管理 • 按销售百分比确定研发预算：确定优先顺序，防止公司盲目追逐所有潜在的机会。 • 建立研发组织与程序,以保证最佳工作效率和管理控制。 • 按阶段节点投资：按各主要阶段对数据进行审核,而不是批准从开始到结束的整套研发计划 • 外包服务：对极度不可预测的研究，员工总数采取弹性策略控制。

  31. 与净行业销售的% (%) 变化与 PY 预算来源 研发费用： 2000-2005 历史回顾

  32. 新产品开发管理（NPD） FSGR FSGR FSGR FSGR FSGR FSGR 团队 控制 工具/模板 NPD 委员会 治疗领域策略 化合物策略 审核机构 治疗領域 CDT 联系 说明书 CDT EDP/FDP 职能 计划 职能 计划 职能 计划 职能 计划 职能 计划 职能 计划 职能 小组 职能 小组 职能 小组 职能 小组 职能 小组 职能 小组 研究阶段节点审核

  33. 研发职能组织 • 临床前安全性（PCD） • 早期参与，降低先导化合物的失败率 • 确定化合物安全，能够用于人体 • 描述机体如何处理药物（吸收、分布、代谢与排除） • 化学与制药研发部（CPD） • 包括研发到后期研发，直到投放市场后一年 • 开发并生产活性药物成分 • 确定药物剂型 • 制定分析方法 • 包装、标签、临床样本 • 治疗领域管理部（TACE） • 为研发提供临床需求建议 • 管理同一领域后续产品

  34. 研发职能组织 • 临床运作组织（GCO） • 后期临床试验 • 数据管理 • 法规事务部（GRA） • 报批策略与优化说明书 • 与药政管理部门交流 • 利益风险管理部（BRM） • 收集安全性数据，评估潜在安全性信号 • 对产品进行利益风险评估，确保患者接受的药物安全有效

  35. 审核与管理 • 新产品研发委员会（NPD）：委员会包括各研发部门的负责人和来自商业, 财务, 生产部门的代表，管理产品组合，制定“进/不进”决策，决定是否投资或是否继续投资 • 审核委员会（RB）：研究职能部门负责人审核在批准投资范围内的研发计划，并制定关键的决策。 • 化合物研发小组（CDT）：确保针对各化合物所制定的决策正确，并确保研发从早期直至化合物的整个生命周期均被执行。这些小组遵循一套标准项目管理流程，管理来自研发部门的各种职能专家。

  36. 临床 管理 LRB 知识产权 临床前 化学制药 商业 职能部门阶段节点审核 职能阶段节点审核 • 功能： • 完成要求的产出 • 职能工作计划 • 资源管理 • 时间： • 职能审核应该在审核会前进行

  37. 首次人体 跨公司安全性 审核 RB RB RB CDT （TAOC）[咨询委员会]）治疗领域优化委员会 （Therapeutic Area Optimization Committee） 文件审核 新产品研发（NPD）过程 药物发现 早期开发 后期 上市 关键点 批准与 投放市场 注册 首次进入人体 NME 3期 申请 1期 2期 投放 市场 前临床安全性 职能组织 化学制药 临床运作 利益风险 法规事务和质量管理 NPD 委员会进入提交与投放市场决策 NPD 委员会进入 II期 研发决策 NPD 委员会进入 III期决策 管理控制 RB RB RB RB

  38. 临床风险管理 • 有效性： • 试验设计与患者群体 • 与管理机构交流以确保临床终点符合审批要求 • 临床试验质量管理规范 • 安全性： • 临床安全性 • 利益风险平衡

  39. 首次人体 跨公司安全性 审核 RB RB RB 新化合物确定前约6个月 CDT (TAOC) [咨询委员会] 治疗领域优化委员会（Therapeutic Area Optimization Committee） 文件审核 利益风险管理（BRM） 药物发现 早期开发 后期开发 上市 关键点 批准与 投放市场 注册 首次进入人体 3期 申请 1期 2期 投放 市场 前临床安全性 职能组织 化学制药 临床运作 利益风险 法规事务和质量管理 NPD 委员会进入提交与投放市场决策 NPD 委员会进入 II期 研发决策 NPD 委员会进入 III期决策 管理控制 RB RB RB RB 审核机构 职能阶段节点 化合物研发小组（CDT） LRB

  40. 利益风险管理 (BRM) 药物发现 早期开发 后期 上市 关键点 注册 首次进入人体 NME 3期 申请 1期 2期 投放 市场 利益风险 职能组织 BRM：利益风险管理 • 对研究产品的安全性特征进行连续监测和评估 • 提供安全性集合数据，并对全球使用情况进行分析 • 为临床团队、化合物研发小组提供安全性和利益风险支持

  41. 注册风险管理 • 基本数据 • ICH • 早期多次交流以达共识 • 利益风险平衡 • 数据质量 • 法规依从：GLP、GMP、GCP…

  42. 知识产权风险管理 • 制药企业依赖于专利和其它形式的知识产权，以保证对其产品拥有独占权，补偿其高昂的研究成本 • 没有独占，以研发为基础的制药企业将不会存在 • 专利类型： • 物质成分 • 工艺 • 用途 • 何时申请, 如何申请 • 中国专利与国际专利, 申请成本

  43. 创新环境 内部环境 外部环境

  44. 鼓励创新的外部环境 • 注册审核与批准 • 专利权以外的独占性 • 上市价格

  45. 药物的批准是充满风险和不可预测的 审评 药品研制 临床前 批准后 临床试验 Phase I Phase II Phase III 10,000个化合物 1 个 获得批准的药物 250 个化合物 NDA/MAA 提交 NDA/MAA Submission IND 提交 5 Compounds 5 个化合物 20 – 100 名志愿者 100 – 500 名志愿者 1,000 – 5,000 名志愿者 5 年 1.5 年 2 年 2 年 6 年 快速通道 Subpart H: 用替代终点 加快批准 Subpart E: 在二期提交NDA 优先审评

  46. US 快速研发和批准机制 • 临床试验阶段: • 快速通道 (严重的或危及生命的以及临床需要不能被满足的; 可针对一个药物或一种适应症) • Subpart E : 用于治疗危及生命和严重的疾病 • 审评阶段: • Subpart H: 加快批准 (替代终点)-严重的或危及生命的药品 • 优先审评：对于疾病的治疗、诊断、预防由明显改进的药品 • 滚动提交：所有的创新药或新适应症

  47. EU 加快机制 药品研制 前临床 批准后的承诺 审评 临床试验 Phase I Phase II Phase III 10,000个化合物 1 个 获得批准的药物 250 个化合物 NDA/MAA Submission 5 Compounds IND Submission 5 Compounds 20 – 100 名志愿者 1,000 – 5,000名志愿者 100 – 500名志愿者 5 年 1.5 年 2 年 2 年 6 年 学术意见 加快审评 有条件的批准 特例批准

  48. EU 促进药品研发的鼓励机制 • 加快审评:三个整合标准, 150天 • 疾病的严重程度 (如严重致残或危及生命的疾病 [如艾滋病、肿瘤]...) ，且 • 尚无合适的替代治疗手段，且 • 预期治疗利弊比较高 • 特例审评 • 适用于“极特殊情况”的上市申请：进行大范围临床试验不可能或不符合伦理学 • 有条件的批准 • 用于治疗、预防或诊断严重的或危及生命的疾病的药物；威胁公众健康的紧急情况时的药品；罕见药 • 在“临床需要不能被满足(unmet medical need)”的情况下，在获得完整临床数据前批准 • 在上市后监察义务之外，还附加其它特定要求

  49. 鼓励创新的机制

  50. 数据独占权 由药政管理机构给与的上市保护 • 美国 • Hatch-Waxman法案: 新化合物5年，新适应症3年 • 孤儿药: 7 年 • 儿科适应症/用法: 6 个月 • 欧洲 • 8 + 2 (+ 1) 公式 • 仿制药可在8年后可提交申请，但10年（或11年）后才能上市销售 • 如果有一项以上新的适应症得到批准，可延长1年

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