Farmakoterapie v graviditě

1. Farmakoterapie v graviditě T.Binder Gyn. - por. klinika 2-LF-UK a FN Motol 2007

2. Specifika těhotenství • prvních l4 dnů po početí • období organogeneze ( I trimestr + 2 týdny) • II. a III. trimestr gravidity • poslední měsíc gravidity • období laktace

3. Specifika těhotenství a šestinedělí • dávka • délka expozice • placentární průnik • vylučování plodem • koncentrace v plodové vodě • průnik do mateřského mléka

4. Současné trendy • zvyšující se věk rodiček • vyšší procento chronické medikace již před graviditou • asistovaná reprodukce • vyšší procento tzv. rizikových gravidit • léčba plodu in utero

5. Kategorizace léků podle FDA • A - kontrolované studie u těhotných neprokázaly riziko poškození • B - studie na zvířatech neprokázaly riziko a kontrolované studie u těhotných nebyly provedeny • C - prokazatelně teratogenní nebo embryocidní efekt u zvířat, studie na těhotných nebyly provedeny nebo nejsou dostupné údaje u zvířat ani u těhotných • D - existují doklady rizika pro lidský plod, ale z důvodů nenahraditelnosti v kritických situacích může být podán • X - riziko jednoznačně převažuje nad prospěchem

6. Prokázané teratogeny v I.trimestru gravidity • fenytoin, carbamazepin, valproat - defekty neurální trubice • lithium - srdeční malformace • warfarin - kostní deformity, chondrodysplázie, defekty CNS • retinoidy - defekty CNS,srdce,končetin,jater • danazol - virilizace, pseudohermafroditizmus • cytostatika- cytotoxicita, četné malformace

7. Prokázaně škodlivá léčiva v období fetálního vývoje • inhibitory ACE - renální selhání, oligohydramnion • beta - blokátory ( atenolol ) - retardace růstu • tyreostatika ( carbimazol, thiamazol, propylthiouracil ) - hypothyreóza • benzodiazepiny,barbituráty - útlum CNS • nesteroidní antirevmatika - konstrikce ductus arteriosus, oligohydramnion • tetracykliny - poruchy vývoje skloviny, kostní hmoty • warfarin - intrakraniální krvácení • cytostatika - různé poruchy vývoje

8. Antibiotika, antiviremika a ostatní antiinfekční léky

9. Čtyři roviny zájmu porodníka • Infekční onemocnění těhotné primárně s těhotenstvím nesouvisející • Infekce kompromitující průběh a délku těhotenství • Infekce postihující plod a plodové vejce • ATB profylaxe

10. Imunitní systém v graviditě • Mýtus o větší vnímavosti těhotné k infekci • Systémová imunitní odpověď není ovlivněna • Mírně potlačena buněčná imunitní odpověď • Lokální imunitní odpověď v děloze může být alterována (Dudley 1990, Redline 1990) • Obecně zvýšené riziko u oslabených jedinců (rychle po sobě jdoucí těhotenství, anémií, chronická onemocnění, imunosupresivní stavy) • Vliv placentárních hormonů, hlavně progesteronu

11. Změny buněčné a humorální imunity v průběhu těhotenství • Počet B- buněkbeze změn • Počet T- buněkbeze změn • Funkce T - buněkbeze změn/ snížena • Funkce „Killer“ buněksnížena • IgG, IgM, IgAbeze změn • ADCCbeze změn ( protilátkami podmíněná buněčná cytotoxicita) • Komplementbeze změn

12. Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

13. Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

14. Mikroorganismy nejčastěji odpovědné za infekce genitálního traktu

15. Teratogenní a toxické účinky antibiotik a protiinfekčních látek • Tetracykliny- kostní růst, kolorace a hypoplasie skloviny zubů • Sulfonamidy- peripartálně hyperbilirubinémie • Sulfametoxazol a trimetoprim- srdeční vady a rozštěpy rtu (kontroverzní data) • Aminoglykosidy- hluchota (1-2%) • Chinolony- málo informací - spíše bez teratogenního efektu • Etamubutol, rimfampicin, izoniazid- není zvýšené riziko teratogenity • Metronidazol- nezvyšuje rizika malformací • Aciklovir - nezvyšuje rizika malformací • Antiretrovirové látky- málo informací, ale doposud neprokázán zvýšený teratogenní potenciál

16. Obecná pravidla ATB léčby • Opatrnost při volbě ATB v průběhu I. trimestru • Penicilinová řada, cefalosporiny, linkosamidová antibiotika- relativně bezpečná • Makrolidová ATB lépe až po I. trimestru • Aminoglykosidová ATB - krátkodobě, u závažných stavů

17. Uroinfekce • Nejčastější infekce v graviditě • Riziko předčasného porodu • Hospitalizace - riziko sepse u cystopyelitidy a pyelonefitidy • Léčit i asymptomatickou bakteriurii ( 105) • Ampicilin, Augmentin - ATB první volby • Furantoin – špatně snášen

18. Předčasný odtok plodové vody • ATB podat ihned po průkazu PROM • Streptokoky skup. B a anaeroby • Lab. monitoring infekce ( CRP, leuko, kultivace H+P [ IL-6, TNFα] ) • Snížení incidence chorioamniitis a morbidity novorozenců • Při manifestních známkách infekce nebo zvyšujících se hodnotách laboratorních infekčních markerů těhotenství ukončit • Makrolidy i.v nebo Ampicilin 4 g /den + gentamycin 240mg /den i.v.

19. Streptokoky skupiny B • Skríning 36.-38. g.t. - stěr z postraních stěn dolní třetiny pochvy • Incidence 6-35% • Neléčit před porodem!!!! • Ampicilin 2 g v infúzi po 4 hod l g • PNC 5 mil IU i.v. po 4 hod 2,5 mil IU • Při alergii cefazolin, klindamycin, erytromycin

20. ATB profylaxe • Kardiopatie( např.umělá chlopeň, stavy po chir.korekci VVV, postreumatické vady) • Porod mrtvého plodu • Indukovaný potrat v II. trimestru • Velké porodní poranění • Intrauterinní výkony( AMC, kordocentéza, intraumbilikální transfúze)- jen individuálně

21. ATB profylaxe u císařského řezu • Ne rutinně • Dlouhodobý odtok plodové vody, pozitivní kultivace, protrahovaný porod • Iterativní akutní císařský řez • Komplikované operační výkony • Diabetes I. typu • „ One shot“ l hod před výkonem i.v. • Ampicilin, Augmentin, Kefzol, Clindamycin

22. ATB a kojení • Benefit kojení x rizika léčby • První týden po porodu větší propustnost elveolárního epitelu • Prostupují ve vodě rozpustné látky o molekulární hmotnosti do 200 • Většinou koncentrace dosáhne do l% podané dávky, celkové množství záleží na množství vytvořeného mléka

23. ATB a kojení • Není kontraindikované pro žádné ATB včetně tetracyklinů nebo metronidazolu • Zvážit možnost přenosu infekce na novorozence • Přerušit kojení na 24 hod po zahájení ATB • Laktaci nezastavovat • Opatrnost u nedonošených

24. Puerperální mastitis • Manifestace cca 10. den po porodu • Vyvolávající agens stafylokoky nebo E.coli • V porodnici prakticky vždy retence mléka • Často pozdní diagnóza iniciálních fází onemocnění • Kojení nepřerušujeme, žena kojí i z postiženého prsu • Pokračovat v kojení je možné i po chirurgickém ošetření abscesu, zástava laktace je nutná jen u mléčné píštěle • Oxacilin, Augmentin, po 10 dnů v dostatečné dávce • Při rekurentních zánětech specifikace agens kultivací

25. Metronidazol • Podle posledních studií nemá teratogenní efekt • Možnost podávat jej i celkově, dosud pouze lokálně

26. Aciklovir • Jeho podávání v průběhu těhotenství není spojeno s vyšším teratogenním rizikem pro plod. • Podáváme je jen v přísně indikovaných případech. • Lék se výrazně kumuluje v plodové vodě

27. Antiretrovirové léky • Jsousvým mechanizmemúčinku (interference s nitrobuněčnou replikací viru) primárně podezřelé z možného teratogenního účinku. • Tyto předpoklady se u zidovudinu a lamivudinu nepotvrdily. • O teratogenním potenciálu inhibitorů proteáz, inhibitorů nukleosid reverzní transkriptázy a inhibitorů non-nukleosid reverzní transkriptázy chybí dostatek informací. • Snižují výrazně riziko vertikálního přenosu z matky na plod. • Podávání obvykle začíná po ukončeném 32.gestačním týdnu.

28. Antiretrovirová terapie - principy • Skríning HIV infekce je doporučený • Antiviriová terapie ( kombinace až 3 léků) musí začít nejpozději v 32. gestačním týdnu • AZT – by měl být součástí léčebného schématu • Resistenci testovat před zavedením ART • Lab. kontroly lx měsíčně ( KO, laktát, transaminásy, počet CD4 buněk a HI-VL) • Monitorování hladin léků

29. ART – v průběhu fyziologického těhotenství • Léčba v průběhu I. trimestru – interupce / změna léčby / - pokračování těhotenství • Na léčbě po I. trimestru – pokračování • AIDS/CDC stadium B a C - léčba ART • CD4 < 200-350/l – léčba ART po I.trimestru • CD4 > 350 /l, hladiny HIV> 10 000 – léčba ART nejpozději od 32. gestačního týdne • CD4 > 350 /l, hladiny HIV <10 000 – léčba AZT nejpozději od 32. gestačního týdne

30. ART pripartálně – fyziologická gravidita Matka AZT – úvodní dávka 2mg/kg i.v. během l hodiny, 3 hodiny před plánovou sekcí lmg/kg i.v. do porodu dítěte Novorozenec AZT – 2mg/kg v sirupu každých 6 hodin 4-6 týdnů

31. Antikoagulancia • Hepariny • - UFH a LMWH neprochází placentární bariérou • -nejsou spojeny s výskytem vrozených vývojových vad. • Warfarin • - je spojován až l0-l5% výskytem vrozených vad • - kritické období je po 8. gestačním týdnu • - způsobuje mentální poruchy, křeče, hypoplazii nosu, poruchy epifýz • -později v II.a III. trimestru jsou vady zřejmě v souvislosti s krvácivými projevy u plodu. Projevují se jako poruchy CNS nejčastěji jako ageneze corpus callosum.

32. Kyselina salicylová (ASA) • Prevence preeklampsie – aspirin • Rekurentní potrácení, trombofilní stavy – anopyrin • Nemá teratogenní efekt • Nemá se podávat v průběhu III. trimestru ( krvácení, dysfunkce ledvin, ovlivnění fce kardiopulmonální soustavy)

33. Indometacin a ostatní NSA • Velmi dobře těhotnými snášena • Indometacin – v mnoha zemích tokolytikum ( oligohydramnion, konstrikce ductus venosus, NEC) • Ibuprofen- možno podávat – omezení a opatrnost stejná jako u ASA

34. Antiepileptika • vyšší výskyt vrozených vad (70/1000) • poruchy uzávěru neurální trubice, rozštěpové vady obličeje a srdeční vady • antikonvulsanty- hypoplasie prstů a nehtů, hypertelorismus, krátký nos, abnormity ušních boltců • riziko malformit narůstá při léčbě kombinací antikonvulsivních preparátů.

35. Hydantoináty • rizikorozvoje intrauterinní růstové retardace plodu (IUGR), mikrocefalii a mentální retardací a výskytem jednoho nebo více tzv.“ minor“ defektů • incidence„hydantoinátovéhosyndromu“ se odhaduje průměrně na 10% exponovaných plodů

36. Valproátové preparáty • 1-5% spina bifida • častěji menší defekty v oblasti obličeje • „fetální valproátový syndrom“ • riziko malformací u plodu 2-3x vyšší ve srovnání s ostatními entiepileptiky

37. Další antiepileptika Karbamazepin • Typy malformací jsou prakticky totožné jako u valproátových a hydatoinových preparátů • Incidence je o něco nižší Barbituráty • vyšší riziko výskytu rozštěpových vad

38. Nová antiepileptika • lamotrigin, gabapentin, felbamat a tiagabin • chybí dostatek informací o teratogenním potenciálu • omezená data jen u lamotriginu, kde se ukazuje, že incidence vrozených vad především rozštěpových je srovnatelná se staršími antiepileptiky.

39. Antihypertenziva • nenízvýšené riziko výskytu VVV • chronická medikacebeta blokátory- intrauterinní růstová retardace plodu (IUGR) • výjimka- ACE inhibitory • kontraindikovány v průběhu gravidity • oligohydramnion, IUGR, hypoplasie lebečních kostí a plic, intrauterinní smrt plodu, anurie po porodu • příčina - protrahovaná hypotenze a hypoperfůze fetálních ledvin.

40. Benzodiazepiny • poslední studie neprokázaly zvýšený teratogenní potenciál těchto léků • nejvíce studií se týkádiazepamu • “ floppy syndrom“u novorozence • hypotonie,letargii a obtíže spojené s kojením.

41. Kortikoidy Dexametazon, betametazon • dobrý průnik placentární bariérou • indukce plicní zralosti nezralých plodů • efekt cca 14 dnů • 1 kůra ( 24 – 48 hodinová schémata) • opakované podávání poruchy neuropsychického vývoje

42. Kortikoidy • prednison, metylprednisolon, hydrokortison • v malých dávkách do 10mg možná chronická medikace v graviditě • proniká obtížně placentární bariérou do 10% • vysoké dávky krátkodobě • Cushingův syndrom, přechodná suprese fce nadledvin • u matky hypertenze, akné

43. Tokolytika • Celá řada léků má tokolytické účinky • Vasodilatační účinky – řada preprátů užívaných v kardiologii • Žádné dosud známé tokolytikum nedokáže odvrátit předčasný porod • Nejúčinnější tokolytika podaná i.v. odvrátí porod o 48 hod

44. Přehled tokolytik a jejich účinků • Beta mimetika– i.v. 48 hodin – výrazný ionotropní efekt • Magnésium sulfát– i.v., hypotonie novorozence,účinný jen ve vysokých dávkách • Indometacin– antagonista prostaglandinů, oligohydramnion, konstrikce ductus venosus, NEC u nezralých novorozenců

45. Přehled tokolytik a jejich účinků • Antioxytociny- i.v.perspektivní, kompetice obsazení oxytocinových receptorů, nejsou vedlejší nežádoucí účinky, sporný efekt v nízkých gestačních týdnech • Blokátory kalciových kanálů– podobný efekt jako beta mimetika, lépe jsou snášeny • Nitroglycerin – krátkodobě, relaxace dělohy např. před s.c.

46. Méně běžné léky Penicilamin Většina těhotenství, kdy je žena léčena penicilaminem ( Wilsnova choroba) končí porodem zdravého novorozence. V jiných indikacích není v průběhu těhotenství doporučován. Misoprostol Novorozenci vystavení in utero účinkům misoprostolu vykazují vyšší incidenci vrozených vývojových vad. Patří sem především tzv. Mobiusův syndrom( faciální paralýza) a defekty v limbické oblasti. Vyskytují se však i jiné defekty jako artrogrypóza, hydrocefalus, holoprosencefalie a exstrofie močového měchýře.

47. Méně běžné léky Interferon Podávání interferonu není spojeno se zvýšeným rizikem vrozených vad. Může však způsobit intrauterinní růstovou retardaci plodu

48. Léčba závislostí • detox - abstinence • diazepam • plegomazin • buprenorfin (Subutex- Temgesic) • metadon

49. Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity • a) hypertenze – metyldopa, betablokátory ( metoprolol), dihydralazin i.v. ( v současnosti k velké škodě skončila registarce pro ČR) • b) antibiotika– peniciliny, cefalosporiny, linkosamidy, od druhého trimestru makrolidy cotrimoxazol • c)chemoterapeutika- k léčbě infektu močových cest furantoin ( špatně těhotnými tolerován, 3 roky není na trhu) • d) antimykotika– nystanin, klotrimazol • e) antimalarika( profylaxe) – chlorochin fosfát 500 mg/ týdně, proguanil 100-200mg/denně

50. Přehled léků doporučených v léčbě v průběhu gravidity • f)analgetika– paracetamol do 2 g/denně, nesteroidní antirevmatika ( Ibuprofen, Diclofenac) léky druhé volby v I. a II. trimestru, opioidy • ( Tramadol, Pethidin) pro krátkodobou medikaci • h) antiemetika– dimenhydrinat, meclozin, metoclopramid • ch)antialergika– starší antihistaminika (dimetinden, clemastin), chromoglykanová kyselina, glukokortikoidy ( lokálně, inhalačně), léky druhé volby – loratadin, fexofenadin