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Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica

Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica. Beatriz Villanueva. Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009. Tesis de Hans Daetwyler. Predicción de tasa de respuesta PLoS ONE (2008): Daetwyler, Villanueva, Woolliams

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Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica

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  1. Predicción de la respuesta a la selección y consanguinidad con selección genómica Beatriz Villanueva Jornada Selección Genómica, Zaragoza 2009

  2. Tesis de Hans Daetwyler • Predicción de tasa de respuesta • PLoS ONE (2008): Daetwyler, Villanueva, Woolliams • Genetics (en revisión): Daetwyler, Pong-Wong, Villanueva , Woolliams • Predicción de tasa de consanguinidad • JABG (2007): Daetwyler, Villanueva, Bijma, Woolliams

  3. Predicción de respuesta • DG = i rAA A / L no suponerla cte puede ↓ si precisión es suficientemente alta Predicción de la precisión correlación entre valores mejorantes verdaderos y estimados

  4. Predicción de precisión con evaluación genómica Mayoría de los estudios hasta ahora Simulación Ventajas de predicción determinística Rápida Proporciona mejor entendimiento de como interaccionan factores implicados Muy útil en el diseño a priori de estrategias de selección/mejora

  5. Modelo • nG loci potenciales afectando al carácter • genes candidatos o marcadores • muchos pueden tener efecto 0 • bialélicos, aditivos, independientes • nP fenotipos • Muestra 1  Estimar efecto de cada alelo • Regresión de fenotipos sobre número de alelos de referencia - un locus cada vez • Muestra 2  Predecir valores mejorantes

  6. Escenarios • Carácter continuo • Carácter dicotómico • 2 fenotipos (ej. sano, enfermo) • estudio poblacional • Carácter dicotómico • estudio caso-control • Individuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad

  7. Fórmula para un carácter continuo = precisión l= número fenotipos/número loci h2 = heredabilidad = 10000/1000 = 10 = 0.3

  8. Carácter dicotómico • Variable subyacente Unaffected (0) Affected (1) umbral • Precisión  valores mejorantes en escala subyacente

  9. l= número fenotipos/número loci = hered. escala subyacente q = prevalencia iq= media en escala subyacente de individuos afectados Fórmula para un carácter dicotómico • La misma si expresamos h2 en escala observada: Unaffected Affected • Expresando h2 en escala subyacente:

  10. Fórmula para un carácter dicotómicoEstudio caso-control Individuos seleccionados en función de que tengan (casos) o no tengan (control) una determinada enfermedad Unaffected Affected q = prevalencia w = prevalencia dentro de la muestra iq = media en escala subyacente de individuos afectados x = punto de truncamiento

  11. Simulaciones Individuos no relacionados Loci additivos, independientes Frecuencias alélicas Uniforme, Beta (forma U) Efectos alélicos Exponencial, Normal nG = 1000 nP varía (diferentes l = nP/nG )

  12. Simulaciones Muestra 1: fenotipos y genotipos Estimar efecto de substitución alélica con regresión Muestra 2: genotipos Estimar valor aditivo Algunos escenarios: un % de efectos fijado a 0 (Va constante)

  13. Comparación predicción-simulación l = nP/1000,q = 0.1, w = 0.5

  14. Comparación predicción-simulación l = nP/1000,q = 0.1, w = 0.5 Error: C < Dp < Dc Error ↓ con np

  15. Efecto de diferentes distribuciones para Frecuencias alélicas/Efectos alélicos sobre la precisiónCarácter continuo, h2 = 0.5

  16. Efecto de fijar un % de loci  efecto = 0Carácter continuol = 0.02 = 400/20000

  17. Carácter dicotómicoEstudio poblacional l = 10, = 0.2 predicha0.816

  18. Precisión de GEBV Carácter continuo l = 20 l = 10 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 Mas fenotipos l = 0.02 Heritability Resistencia enfermedades Producción

  19. q= 0.5 = 1 = 0.64 Precisión de GEBVCarácter dicotómico l = 20 l = 10 l = 5 l = 2 l = 1 l = 0.5 l = 0.02 Menor precisión máxima que con caracteres continuos sobre todo con l baja

  20. Fórmula predictiva • Aumenta con heredabilidad • Aumenta con número de fenotipos • Disminuye con número de loci

  21. Ejemplo 1 • h2 = 0.25 • nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 • nG = número de QTL = 500 Precisión = 0.9 Ejemplo 2 • h2 = 0.25 • nP = número de individuos con fenotipos (y genotipos) = 2000 • nG = número de QTL + 49500 marcadores = 50000 Precisión = 0.1

  22. Interpretar nG como segmentos cromosómicos independientes Predicciones funcionan bien para loci independientes PEROcuando nG es alto esta suposición no es válida

  23. Predicción con otros métodos de evaluación genómica(GBLUP y BayesB) Diferencia fundamental entre métodos: Suposición acerca de las varianzas de los efectos de los marcadores • BLUP genómico (GBLUP) •  varianza igual para todos los loci • BayesB utiliza informacion a priori • varianzas difieren entre loci • algunos loci tienen efecto 0

  24. GBLUP versus BayesB •  Número pequeño de QTL (≤ 50) • Datos reales • BayesB ≈ GBLUP Simulaciones BayesB mejor que GBLUP

  25. GBLUP versus BayesB • NQTL alto • precisión de BayesB ≈ precisión de GBLUP • NQTL bajo • ventaja de BayesB

  26. Predicción de precisión con GBLUP número de loci (independientes) sustituir Me por nGen la fórmula Me = número de segmentos cromosómicos independientes

  27. Predicción de precisión con GBLUP Me = 2NeL/log(4NeL) (Goddard, 2008) independiente de NQTL

  28. Predicción de precisión con BayesB • NQTL alto (> Me) • precisión de BayesB  precisión de GBLUP • NQTL bajo (< Me ) • ventaja de BayesB

  29. Predicción de precisión con BayesB

  30. Simulaciones • 10 cromosomas (1 M) • Poblaciones en equilibrio mutación-deriva • Número loci segregando: ~ 5000 • Diferentes valores para Ne, nP , h2 NQTL expresado como proporción de Me 2NeL/log(4NeL) = 20Ne/log(40Ne)

  31. Resultados BLUP h2=0.5 h2=0.3 Accuracy h2=0.1 Number of QTL

  32. Resultados BLUP BayesB h2=0.5 Accuracy h2=0.3 h2=0.1 Number of QTL

  33. Predicción Simulación h2 = 0.3

  34. Predicción Simulación Ne = 1000

  35. Predicción de Me BayesB GBLUP : precisión de estimas con GBLUP o con BayesB cuando NQTL ≥ Me

  36. Predicción de Me h2 = 0.3, NQTL = Me

  37. Predicción de NQTL BayesB : precisión de estimas con BayesB cuando NQTL < Me

  38. sigue tendencia de NQTL Predicción de NQTL Predicted NQTL Simulated NQTL Number of QTL Accuracy BayesB

  39. Resumen predicción/respuesta • Fórmula sencilla • Predicción precisa • Válida para diferentes distribuciones • Extendida para predecir precisión con GBLUP y BayesB • Útil en diseño a priori de programas • Útil para estimar Me y NQTL

  40. Predicción de tasa de consanguinidad JABG (2007): Daetwyler, Villanueva , Bijma, Woolliams

  41. Tasa de consanguinidad Métodos propuestos para aumentar DG Aumento en DF • Ej. Selección tradicional basada en BLUP • Mayor DG a corto plazo, menor a largo plazo • Efectos a corto plazo  freq. alta de alelos deletéreos ¿Ocurre lo mismo con selección genómica?

  42. Tasa de consanguinidad con • Selección masal (basada sólo en P de candidatos) • BLUP • Selección genómica Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad Daetwyler et al. (JABG, 2007)

  43. Tasa de consanguinidad con • Selección masal (basada sólo en P de candidatos) DG = i  A = i hA Tasa consanguinidad (%) h2 alta  ↑Correlación entre hermanos  ↑co-selección de hermanos  ↑DF Heredabilidad BALANCE DF más alto a h2 intermedias h2 alta  ↑ efecto Bulmer ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF

  44. Tasa de consanguinidad con • BLUP DG = i  A r depende de h2 + info. parientes h2 baja  ↑correlación entre hermanos  ↑ co-selección de hermanos  ↑DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF ↓ con h2 ↑ r ↑ efecto Bulmer pero depende menos de h2 co-selección de hermanos siempre ↓ con h2

  45. En la práctica: BLUP ↑ r a través de ↑ r en y Selección genómica ↑ r a través de ↑ r en Ai = ½ As+½ Ad+mi • ↑ precisión en y • información de antepasados y parientes colaterales • ↑ precisión en • información del individuo y su descendencia

  46. EBVs de padres tienen precisión = 1 ( ) Ejemplo Individuo sin registro, sólo con información de padres • Meuwissen et al.  r = 0.85 => Diferencia 0.85 – 0.71 = 0.14 viene de un aumento en la precisión de la estima del término mendeliano

  47. Tasa de consanguinidad con • Selección genómica Ai= ½ As+½ Ad+mi Marcadores proporcionan información sobre mi Tasa consanguinidad (%) ↓ impacto de información genealógica Heredabilidad ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF DF menor Énfasis sobre selección entre familias disminuyeÉnfasis sobre selección dentro de familias aumenta

  48. Tasa de consanguinidad con • Selección genómica Además r ↑  ↑ efecto Bulmer ↓ varianza genética entre familias  ↓ co-selección de hermanos  ↓ DF Tasa consanguinidad (%) Heredabilidad DF menor

  49. ¿Va el aumento de ganancia genética acompañado de un aumento de la consanguinidad? NO • Aumento en precisión de la estima del término mendeliano • Siempre dará mayor DG para una DF • Ventaja no solo a corto plazo sino también a largo plazo

  50. Consanguinidad calculada con genealogías Valor esperado suponiendo loci neutrales Consanguinidad calculada con datos genotípicos ¿¿ ??

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