PULMONER VASKÜLİTLER GRANÜLOMLU POLİANJİİTİS (WEGENER)

1. PULMONER VASKÜLİTLERGRANÜLOMLU POLİANJİİTİS (WEGENER) Sevil Kamalı İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı

2. ANCA ileİlişkiliVaskülitler(1994) 1953-2006 • 1985 – WG / ANCA • Fokko van der Woude FJ • 1990 - “Anti-PR3 – WG” • C Jennette, ... Falk • Cees Kallenberg CM • Wegener Granülomatozu • CSS • MPA • İRPGN ANCA ile İlişkili Vaskülitler Van der Woude FJ, et al., Lancet, 1985 Kallenberg CGM et al., KidenyInt, 1994

3. ChapellHillKonsensus Sınıflandırması“HistopatolojikTanımlama”(1994) Küçük-Orta Çaplı Damar Vaskülitleri Büyük Damar Vaskülitleri • Wegener Granülomatozu • Churg-Strauss Sendromu • Mikroskopik Polianjiitis (MPA) • Dev Hücreli Arterit • Takayasu Arteriti Orta Çaplı Damar Vaskülitleri Küçük Çaplı Damar Vaskülitleri • Henoch-Schönlein Vasküliti • E. Kriyoglobulinemik Vaskülit • Kutanöz Lökositoklastik Anjiitis • Poliarteritis Nodoza • Kawasaki Hastalığı Jennette CJ, et al. A&R, 1994

4. “Yeni VaskülitNomenklatürü ChapellHillKonsensusu(2012) • Eponim  Tanımlayıcı/etyopatogenetik isim • Wegener granülomatozu Granülomlu polianjiitis “GPA” • Churg Strauss sendromu Eozinofilik granülomlu polianjiitis“EGPA” Falk RJ, A&R, 2011 Jennette JC. ClinExpImmunol, 2011

5. Chapell Hill KonsensusSınıflandırması“ANCA ileİlişkiliVaskülitler” • AAV (damar duvarında immün depolanmanın çok az olduğu veya olmadığı(pauci-immune)) • Major klinikopatolojik varyantlar, mikroskopik polianjiitis (MPA), granülomlu polianjiitis (Wegener) (GPA), eozinofilik granülomlu polianjiitis (Churg-Strauss) (e-GPA)

6. Chapell Hill KonsensusSınıflandırmasıGPA • Granülomlu Polianjiitis (GPA)(Wegener)- Üst ve alt solunum yollarında nekrotizan granülomatöz inflamasyon, küçük-orta çaplı damarların nekrotizan vasküliti (kapiller, venül, arteriol, arter, ven) • Nekrotizan glomerülonefrit (posi-immün) sık • Oküler vaskülit, pulmoner kapillerit (+hemoraji) sık • Granülomatöz veya non-granülomatöz ekstravasküler inflamasyon sık • Sınırlı GPA- Üst veya alt solunum yolları, göze sınırlı, GPA ile uyumlu klinik ve patolojik bulgular,, ANCA (+)liği (sistemik vaskülit olmaksızın)

7. Etyoloji • Genetik - α1AT geninde Z ve S allel polimorfizmi (≤%7) • ZZ, SS, SZ – OR 14.6 • MZ, MS – OR 1,5 • İnfeksiyonlar – S. aureus • Maruziyet – Silika, organik solventler, pestisitler, çiftlik hayvancılığı • İlaçlar – Propiltiyourasil (MPO-ANCA Vasküliti) Mahr AD, A&R, 2010

8. GWAS GPA – MPA vs PR3-ANCA - MPO-ANCA GenetikİlişkiyiKlinikFenotiplerdenÇok ANCA Alt Tipi Belirlemekte HLA-DP, HLA-DQ, SERPINA-1 SNP’leriileGenetikİlişki Lyons PA, et al. NEJM, 2012

9. GPA Sınırlı Erken Sistemik Jeneralize Ciddi Dirençli GPA Klinik Alt GruplarıEUVAS Sınıflandırması Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997

10. KLİNİK • Sınırlı • Üst solunum yolu, akciğer, göz, genitoüriner • Sistemik • ≥ 1 doku-organ tutulumu, sistemik bulgular Granülomatöz Hastalık Süreci “Yıllarca Sürebilir” Vaskülitik Süreç Asemptomatik nodül (Sınırlı/Sistemik) Pnömoni (Sınırlı/Sistemik) Alveoler hemoraji (Sistemik)

11. VaskülitŞüphesiUyandıranKlinikBulgular GPA Kronik Artrit – RF Pozitifliği

13. ALVEOLER HEMORAJİ • Minör-major hemoptizi • Subklinik alveoler hemoraji • MPA>GPA – İAH riski! • %75 RPGN ile birlikte • Prognoza tek başına • olumsuz etkisi yok / Nüks! • Görüntüleme, BAL PULMONER RENAL SENDROM Alveoler Hemoarjili AAV’de Sağkalım n= 80 Kostianovsky A, et al., Clin Exp Rheumatol, 2012

14. LABORATUAR • Akut faz yanıtı , anemi, nötrofilik lökositoz, trombositoz, eozinofili (perifierik-doku) • ANCA pozitifliği • C-ANCA/antiPR3 (Sınırlı <%50, sistemik >90%) • p-ANCA/anti-MPO (+) (%10) • RF (+)liği (%30), C3/C4 normal • Nazal S. Aureus taşıyıcılığı

15. HİSTOPATOLOJİCHCC Sınıflandırması • Granülomlu Polianjiitis (GPA) (Wegener) - Üst ve alt solunum yollarında nekrotizan granülomatöz inflamasyon, küçük-orta çaplı damarların nekrotizan vasküliti (kapiller, venül, arteriol, arter, ven) • Nekrotizan glomerülonefrit (posi-immün) sık • Oküler vaskülit, pulmoner kapillerit (+hemoraji) sık • Granülomatöz veya non-granülomatöz ekstravasküler inflamasyon sık • Üst veya alt solunum yolları, göze sınırlı, GPA ile uyumlu klinik ve patolojik bulgular, ANCA (+)liği (sistemik vaskülit olmaksızın)

17. GÖRÜNTÜLEME • Nodül(ler) (mm-cm, 2/3 multipl) ± kavitasyon • Konsolidasyon (Yer değiştirmeyen) • Buzlu cam (Alveoler hemoraji) • Retikülonodüler infiltrasyon (Subklinik alveoler hemoraji) • Fokal atelektazi (Trakeobronşiyal stenoza bağlı) • Periferik yerleşimli kama benzeri konsolidasyon Aberle DR, et al. Radiology, 1990 Jannette Collins, Eric J. Stern, Chest Radiology, 2008

19. TANIACR Sınıflandırması (1990) • Oral ülserler / pürülan, kanlı nazal akıntı • Akciğerde nodüller, fikse infiltratlar veya kaviteler • Mikrohematüri veya idrarda eritrosit silindirleri • Biyopside arter duvarı, etrafı ve dışında granülomatöz infiltrasyon  2 kriter (%88 duyarlılık, %92 özgüllük)

20. American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) Diagnostic and Classification Criteria for Primary Systemic Vasculitis (DCVAS) dcvas@ndorms.ox.ac.uk

21. AYIRICI TANI • Malignite • Akciğer kanseri, lenfoproliferatif malignite, metastaz • İnfeksiyon • Subakut bakteryel endokardit • TB, mukormikoz, histoplazmoz, blastomikoz, riketsiyoz, Weil hastalığı • Diğer küçük/orta çaplı damar vaskülitleri • MPA, EGPA • CIMDL (Cocaine induced midline destructive lesions) • IgG4 ile ilişkili hastalıklar

22. 62 y, erkek Asemptomatik akciğer nodülü ANCA (-) Lobektomi: Nekrotizan granülomatöz inflamasyon, vaskülit İS tedavi altında yeni lezyon TTİB: Nonspesifik KASIM/2004 NİSAN/2005 HAZİRAN/2005 PRD, SF MTX EPİDERMOİD CA

23. TEDAVİKlinik Alt GruplaraGöreTedaviYaklaşımı • Remisyon İndüksiyonu (RI) ve Sürdürme (RS) • Prednizolon (RI/RS) (İv  doz -1 mg/kg, pulse – po) • Metotreksat (RI/RS) (15-25 mg/h) • Azatiyoprin (RS) (2 mg/kg/gün) • Siklofosfamid (RI) (2 mg/kg/g veya 15 mg/kg/3-4 hafta • 3-6 ay • PEX (RI) • TMP/SMX (RS) Mukhtyar C, et al. ARD, 2009 Stone JH, et al. NEJM, 2010 Jones NB, et al. NEJM, 2010 Klemmer PJ, et al. Am J Kidney Dis, 2003 Jayne DR, et al. JASN, 2007

24. DİRENÇLİ GPA

25. PROGNOZ HASTALIK BAŞLANGICINDA ÖLÜMCÜLLÜK VE HASAR YÜKSEK İLK 5 YILDA %50 NÜKS

26. İTF WG Kohortu - 82 Olgu Yıllara Göre Dağılım

27. WG Kohortu (n= 82) Sınırlı %10 Erken Sistemik %27 Jeneralize %32 Ciddi %28 Dirençli %6 İTF WG KohortuEUVAS sınıflandırması Jayne DR, Mayo Clin Proc, 1997

28. KLİNİK İlk semptom - tanı arasında geçen süre 8,7 ± 14,2 ay (median 3,5) (1-96) Başlangıç yaşı 43,4 ± 13,7 (median 44) (16-75) Toplam takip süresi 52,9 ± 48,4 (median 42) (1-255)

29. 22 WG - %82 artralji-artrit / %32 RF (+)liği • Nonerozif RF(+) kronik poliartrit - %10 GPA’DA RF (+) BULUNABİLİR ANTİ-CCP NEGATİF Kamali S, et al. Clin Rheumatol, 2005

30. LABORATUAR Nazal S. Aureus Taşıyıcılığı %54 Noritake DT, et al., J Rheumatol, 1987 Hoffman GS, et al., AIM, 1992 Douglas G, et al. J Rheumatol, 2003 Kamali S, et al. Clin Rheumatol, 2005

31. HİSTOPATOLOJİ AKCİĞER (n=12)

32. ÖZET • CSS/Wegener yeniden isimlendirildi ve histopatolojik tanım genişletildi - GPA / Sınırlı olgular • GWAS – Genetik risk – ANCA alt tipleri ilişkili • GPA – Granülomatöz – vaskülitik süreç • Akciğer her iki süreçte de tutulur • Akciğer tutulumu tek başına prognozu belirleyici değil • Rituximab – Dirençli AAV’de FDA onayı