Alterações Congênitas das Plaquetas : Revisão de Literatura

1. AlteraçõesCongênitas das Plaquetas: Revisão de Literatura Monografia apresentada ao Programa de Residência Médica em Pediatria Hospital Regional da Asa Sul (HRAS)/ SES DF Residente: Dominique Bastos Sasaki Orientador: Jefferson Augusto PiemontePinheiro Brasília-DF Brasília, 28 de outubro de 2010 www.paulomargotto.com.br

2. Introdução • As alterações congênitas das plaquetas representam um grupo raro e heterogêneo que abrangem alterações tanto qualitativas quanto quantitativas. • Possuem uma grande dificuldade diagnóstica e diferentes estratégias de tratamento.

3. Objetivos • Realizar revisão da literatura sobre as alterações congênitas das plaquetas visando atualizar as informações aos profissionais de saúde, a fim de melhorar o diagnóstico e manejo da trombocitopenia e trombocitopatia congênitas

4. Materiais e Métodos • Revisãodaliteraturanacional e internacional • Bancos de dados: MEDLINE, HIGHWIRE, PUBMED, LILACS-BIREME E COCHRANE • Artigospublicados no últimos 10 anos • Línguainglesa e portuguesa

5. Formação das Plaquetas • Fragmentoscitoplasmáticosanucleadospresentes no sangue • Formadosnamedulaóssea a partir dos megacariócitos • 70% estãonacirculação e 30% no baço • Vida média de 10 dias

6. Formação das Plaquetas • Possuem estrutura discóide complexa, com divisão de sua estrutura interna: FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321-332

7. Fisiologia FONTE: Castro HC, Ferreira BLA, Nagashima T, Schueler A, Rueff C. Plaquetas: ainda um alvo terapêutico. J Bras Patol Med Lab 2006; 5: 321-332

8. Alteraçõesqualitativas

9. Síndrome de Hermansky-Pudlak • Raradoençaautossômicarecessiva • Incidência de 1:500.000 a 1:1.000.000 napopulaçãomundial • Curiosamentemaisprevalentenaregiãonorte de Porto Rico (1:1.800) • Tríade • Albinismooculocutâneo • Tendência a sangramento • Complicaçõessistêmicasassociadasaoacúmulo de lipofucsina

10. Síndrome de Hermansky-Pudlak • Falência renal, cardiomiopatia, fibrosepulmonar (complicaçãomaisséria com 50% de morbidade), colitegranulomatosa, neutropenia • Contagemplaquetáriadentrodanormalidade • Diagnósticodefinitivo: ausência de grânulosdensosnamicroscopiaeletrônica

11. Síndrome de Bernard-Soulier • Doença autossômica recessiva • Disfunção plaquetária • Macrotrombocitopenia (“plaquetas gigantes”) • Sangramento FONTE: Mhawech P, Saleem A. Inherited giant platelet disorders classification and literature review. American Society of Clinical Pathologists 2000; 113:176-190

12. Síndrome de Bernard-Soulier • Ausência de glicoproteínaIb/IX/V no receptor de membranaplaquetárioresponsávelpelaligação com o FVW (quantitativamente e qualitativamente normal) • Incidência homozigótica1:1.000.000 e incidênciaheterozigótica 1:500 • Heterozigotossãoassintomáticosemsuamaioria • Diagnóstico: a citometria de fluxopara a quantificação de glicoproteínasplaquetárias é confirmatório • Tratamento: transfusãoplaquetária. Transplante de célulastronco?

13. SíndromedaPlaquetaCinzenta • Rarodistúrbiodahemostasiaprimária • Inabilidade dos megacariócitosemenvolver as enzimassecretóriassintetizadasendogenamenteparaosgrânulosαmaduros Trombocitopenia Diminuiçãoouausência de grânulosα Aumento do tamanhoplaquetárioTendência a sangramento

14. SíndromedaPlaquetaCinzenta • Defeitoespecíficonalinhagemmegacariocítica e seletivoparaosgrânulosα • Tempo de sangramentoprolongado, de 10 a atémais de 30 minutos • O esfregaço do sangueperiféricomostraplaquetasgrandesagranularesnacoloração de Wright-Giemsa.

15. SíndromedaPlaquetaCinzenta Nãosãoliberadosnainjúriatecidual • Os grânulosαcontém o FVW, fibrinogênio, fator de crescimentoderivado de plaquetas e βtromboglobulina • Tendênciaaosangramento • Diagnóstico: a microscopiaeletrônicamostraescassez de grânulosα e de vacúolosondeessesgrânuloscostumamestarlocalizados. A avaliaçãodamedulaósseapoderevelarmielofibrose.

16. Síndrome de Chediak-Higashi • Doençaautossômicarecessiva • Comumentediagnosticadaemtorno de 5 anos de idade • Achados: • Albinismooculocutâneoparcial • Sangramentoexcessivo • Infecçõesbacterianasrecorrentes • Faseaceleradaou sd. Hemofagocítica

17. Síndrome de Chediak-Higashi • Imunodeficiênciacausadapormutaçõesem um gene regulador do tráficolisossomal (LYST) ou gene CHS1 • Diminuição do número de grânulosdensos com número de plaquetas normal • Achadosneurológicosporinfiltradoslinfohistiocíticos do sistemanervoso • Infecçõesrecorrentes: predominantementeporS. aureuse Streptococcus β-hemolítico

18. Síndrome de Chediak-Higashi • A maioria dos pacientesquenão se submetem a transplante de medulaósseamorrem de sd. Linfoproliferativa • Faseacelerada: acometimentodifuso dos órgãosencontradaem 85% dos casos • Diagnóstico: confirmadopelademonstração de grânulosperoxidase-positivosemdiferenteslinhascelulares • Diagnósticoprecoce: amniocentese com amostra de vilocoriônico, e pormeio de biópsias de courocabeludo

19. Síndrome de Paris-Trousseau • Síndromeautossômicadominante • Achados: • Trombocitopenia • Grânulosαgigantes • Dismegacariopoiese • Sangramentogeralmenteleve • Comprometimentonaliberação do conteúdo do grânuloαnascélulas com grânulosgigantes

20. Síndrome de Paris-Trousseau • Cardiopatias, trigonocefalia, dismorfismosfaciais, baixaestatura, retardo mental, infecçõesrespiratórias, atraso no desenvolvimento e mal funcionamento de múltiplosórgãos

21. Síndrome de Quebec • Doençaautossômicadominante • Aumentodaexpressãomegacariocítica • Armazenamento de ativador de plasminogêniouroquinase-like (u-PA). O u-PA geraplasmina, gerandodegradação do fibrinogênioplaquetário e de outrasproteínas dos grânulosαimportantespara a homeostase

22. Síndrome de Quebec • Contagem plaquetária normal ou reduzida Proteóliseprecoce Adequadoarmazenamento de proteínasplaquetárias Alta concentração de u-PA Hemorragia

23. Síndrome de Quebec • Diagnóstico: avaliaçãodireta das proteínasplaquetáriaspelo ELISA • Diferentemente das outrasdoençasrelacionadasaosgrânulosα, ospacientesnão tem o sangramentoresolvidoatravésdatransfusãoplaquetária, masrespondembem a inibidoresfibrinolíticos

24. TrombasteniaGlanzmann Defeitonaagregaçãoplaquetária • Doença autossômica recessiva • Deficiência de glicoproteína IIb/IIIa • Número de plaquetas normal, assim como sua estrutura e meia-vida

25. Trombastenia de Glanzmann • Classificada de acordo com a quantidade e qualidade de glicoproteínapresente (tipo I mais grave, com menos de 5% de glicoproteína normal presente) • Diagnóstico: análiseproteicaporcitometria de fluxo e Western Blot ouanálisegenéticadireta • Tratamento: transfusão de plaquetasoufatorrecombinanteVIIa

26. Alteraçõesquantitativas

27. Desordensrelacionadasao MYH9 • Grupo de macrotrombocitopenias autossômicas dominantes, com uma base genética comum

28. Desordensrelacionadasao MYH9 • Todasenvolvemmutações no gene MYH9 • O sangramentonão é frequente e raramentelevaaorisco de morte, sendomuitasvezesdesproporcional a trombocitopenia • Diagnóstico: quadroclínico, esfregaçoperiférico, identificaçãodamutação no gene MYH9

29. Síndrome de Wiskott-Aldrich • Doença recessiva de imunodeficiência primária ligada ao X • Causada por mutações no gene WASP (citoesqueleto de actina) • Incidência estimada de 10:1.000.000 de nascidos vivos, sendo que na população européia é de 1:250.000

30. Síndrome de Wiskott-Aldrich • Comprometimento das imunidadescelular e humoral • Complicações auto-imunesouinflamatórias: anemia hemolítica, neutropenia, artrite, vasculitedapele, vasculite cerebral, doençainflamatória intestinal, doença renal • Sobrevidamédia de 14,5 anos - Risco de infecçõesbacterianas, virais e fúngicas - Predisposiçãoaosurgimento de eczema - Doençaproliferativa

31. Síndrome de Wiskott-Aldrich • Se desenvolvimento de auto-imunidade, considerar o transplante de medulaóssea • Diagnóstico: clínica, contagemplaquetária inferior a 70x109/L, redução do volume daplaqueta (metade do normal), citometria de fluxo e anticorpos anti-WASP • Tratamento: transfusão de plaquetas, transplante de células-tronco

32. Trombocitopeniasamegacariocíticas • Trombocitopenias congênitas graves que se manifestam nos primeiros dias de vida • Aspirado de medula óssea e biópsia mostram ausência ou redução significativa da produção megacariocítica Síndrome de trombocitopenia com ausência de rádio (TARS) Trombocitopeniaamegacariocíticacongênita (CAMT)

33. TARS • Doença autossômica recessiva • Trombocitopenia: grave apenas no primeiro ano de vida, a partir de quando verifica-se o aumento progressivo do número de plaquetas • Anomalias dos membros: ausência ou hipoplasia bilateral do rádio em 100% dos casos, podendo associar-se a hipoplasia do cúbito, defeitos das mãos e membros inferiores • Achados ocasionais: tetralogia de Fallot, defeitos do septo atrial

34. TARS

35. TARS • Prognóstico: depende da trombocitopenia nos primeiros meses de vida (alto risco de hemorragia gastrointestinal ou cerebral) • Atraso do desenvolvimento em 7% dos casos (hemorragia intracraniana) • Diagnóstico pré-natal: ecografia evidência aplasia bilateral do rádio e trombocitopenia estabelecida por cordocentese

36. CAMT • Síndromeautossômicarecessiva • Trombocitopenia grave quepodeevoluirparapancitopeniadevido a redução dos precursoreseritróides e mielóides • Cerca de 10 a 30% dos casosapresentamanomaliasortopédicasouneurológicas • Sangramento grave, hemorragiaintracraniana, gastrointestinal e pulmonar

37. Conclusão • Tais alterações plaquetárias são raras e a classificação destes distúrbios é uma tentativa de promover a compreensão dos transtornos e fornecer uma análise abrangente sobre esse tópico • Doençasadquiridasdevem ser cuidadosamenteexcluídas do processo de investigação • Como terapia, em caso de episódios de pequenos sangramentos, nenhum tratamento é necessário. No entanto, para episódios de hemorragias mais graves, a transfusão plaquetária é o tratamento de escolha.

38. Obrigada!