1 / 23

Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare

Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare. Fattori in grado di indurre lesioni nel DNA. Radiazioni ultraviolette Radiazioni ionizzanti Composti chimici naturali o di sintesi Specie reattive dell’ossigeno species La maggior parte di queste deriva da processi endogeni

duncan-aguilar
Download Presentation

Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. Riparazione del DNA, Checkpoints & Ciclo Cellulare

  2. Fattori in grado di indurre lesioni nel DNA • Radiazioni ultraviolette • Radiazioni ionizzanti • Composti chimici naturali o di sintesi • Specie reattive dell’ossigeno species • La maggior parte di queste deriva da processi endogeni • In un organismo umano ogni giorno il DNA subisce ~100,000,000,000,000,000 lesioni

  3. Le cellule tumorali sono altamente suscettibili all’inibizione della riparazione del DNA • Le cellule tumorali • Proliferano in modo non regolato • meno tempo a disposizione per riparare il DNA rispetto alle cellule normali • Crescono in condizioni di stress, il che causa un danno continuo al DNA • Presentano difetti nella riparazione del DNA • fenotipo mutator • La crescita continua nonostante l’instabilità genomica • Sono dipendenti dalle vie di riparazione del DNA che ancora possiedono

  4. Tipi di lesione al DNA e meccanismi di riparazione Tipo di lesione: Single- strand breaks(SSBs) Double- strand breaks(DSBs) Addotti ingombranti O6- alchilguanina Inserzioni & delezionsi Mismatch repair Base excision repair Recombinational repair Riparazione diretta Nucleotide- excision repair Meccanismo di riparazione: HR NHEJ Enzimi di riparazione: PARP ATM DNA-PK XP, polimerasi AGT MSH2,MLH1

  5. Inibitori di ATM, ATR e DNA-PKCS • Non selettivi • Caffeina (ATM/ATR) • Wortmannina • LY294002 • ATM-selettivi • KU-55933 • DNA-PKCS • NU-7441

  6. MECCANISMI D’AZIONE DI UCN-01 • Inibizione isoforme Ca2+-dipendenti della PKC • (IC50 = 30 nM) • Inibizione isoforme Ca2+-indipendenti della PKC • (IC50~ 600nM) • Arresto del ciclo cellulare • inibizione CDKs • aumento della sintesi di p27kip1 e p21waf1 • Abolizione del checkpoint in G2

  7. PARP-1 è un enzima chiave nella riparazione di single-strand DNA breaks DNA damage PARP PAR chains are degraded via PARG Binds directly to SSBs RepairedDNA NAD+ Nicotinamide+pADPr Repair enzymes PAR Once bound to damaged DNA, PARP modifies itself producing large branched chains of PAR

  8. DNA SSB PNK 1 XRCC1 pol β LigIII Inhibition of PARP-1 prevents recruitment of repair factors to repair SSB PARP Replication (S-phase) DNA DSB L’inibizione di PARP-1 aumenta le lesioni a doppio filamento nel DNA

  9. Cancer cell death Cellsurvival Effetto Selettivo dell’inibizione di PARP-1 in cellule tumorali con mutazioni di BRCA1 or BRCA2 DSB in DNA Normal cell BRCA-deficient cancer cell DSB repaired effectively via HR pathway Deficient HR pathway – DSB not repaired

More Related