甲状腺激素抵抗综合征（ Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone ）

甲状腺激素抵抗综合征（Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone ）李洁四川大学华西医院内分泌科

激素抵抗综合征 • 定义：在相同情况下，一定量的激素不能发挥与正常人相同的生物效应。 • 机制：受体前缺陷；受体缺陷；受体后缺陷 • 分子内分泌遗传病 • 临床特征：临床表现与血中激素水平不符；对外源性激素缺乏正常反应；家族发病倾向；激素受体存在基因失活性突变或其他缺陷。

甲状腺激素抵抗综合征 • 1967年Refetoff 首次报道。 • 临床类型：全身性抵抗型（generalized resistance to thyroid hormones, GRTH）；选择性垂体抵抗型（selective pituitary resistance to thyroid hormones, PRTH）；选择性周围组织抵抗型（selective peripheral reistance to thyroid hormones, perRTH）。

共同特征： 甲状腺肿大；血清T3、T4水平明显升高，TSH正常或升高；临床表现与实验室检查结果不相称； T3R数目和/或亲和力异常。 • 常延误诊断或被误诊，甚至错误治疗。

病因 • 甲状腺激素（TH）主要是T3同T3R及其他蛋白质相互作用后而实现生理功能。 • T3R异构体：T3R α 和T3Rβ • T3R亚型高表达组织 T3Rβ 2 垂体 T3Rβ 1 肝、肾 T3Rα 2 脑（包括下丘脑） T3Rα 1 骨骼肌、心脏、脂肪组织

病因 • 呈家族发病倾向，少数为散发性 • 常染色体显性或隐性遗传 • 病因： T3R基因突变：多为T3R β突变；突变的受体对T3亲和力降低，且对正常的T3R功能有抑制作用。 T3R数目减少或缺如：10－65％。其他：受体后缺陷，胱氨酸血症。

临床表现 • 全身性抵抗型（垂体和周围组织联合抵抗型） Refetoff 报道: 甲状腺弥漫性肿大；聋哑，骨发育延迟，点彩骨骺；无甲亢表现，血TSH升高。 T3R β基因完全缺如。临床表现随T3R基因病变严重程度不同而不同（可表现为甲亢、甲减和甲功正常）。完全性和部分性。

临床表现 • 选择性垂体性抵抗型 TRH _ TSHTSH↑ 甲状腺肿大 TH↑ ，甲亢 _ TH

酷似垂体TSH瘤：甲亢表现，T3、T4、TSH升高。 鉴别： RTH 垂体TSH瘤影像学检查：无异常发现；蝶鞍扩大，微腺瘤 TRH兴奋试验：正常或增高；无反应 TSH α亚单位/TSH比值：不升高；升高大剂量地塞米松抑制试验：可被抑制不被抑制

临床表现 • 选择性周围组织抵抗型最为少见；家族史；甲状腺肿大；血TH水平增高；甲减表现：怕冷、乏力、感应性耳聋、智力发育延迟等。

TH抵抗综合征的一般临床表现 表现发生率甲状腺肿 65-95％情感障碍 73％心动过速 < 50％反复下呼吸道感染 47％低智商 35-50％骨龄延迟 29-47％听力障碍 32％身材矮小 18-26％ FT3、FT4升高，TSH正常或升高

诊断程序 • 排除一般性甲状腺疾病 • 排除TSH瘤 • T3R基因突变分析 • 鉴定T3的组织反应性：对垂体的反应性（TRH兴奋试验和T3抑制试验）对外周组织的反应性 • T3R数目和亲和力分析

当遇有下列情况之一者，应考虑本综合征的可能性：当遇有下列情况之一者，应考虑本综合征的可能性： • 甲状腺肿大，无甲功异常表现而血T3、T4多次明显升高者； • 甲状腺肿大，甲减表现，血T3、T4升高者； • 甲状腺肿大，甲亢表现，血T3、T4与TSH同时升高而可排除垂体肿瘤者； • 甲减患者即使使用较大剂量的TH制剂仍不显效者； • 家族中有本综合征患者。

治疗 • 及早诊断，及时治疗。无根治方法，根据疾病的严重程度和不同类型作出治疗决策，且维持终生。 • 对有临床表现的所有病人，禁用抗甲状腺治疗。不仅无效，反而加重临床症状，对婴幼儿患者造成不可逆性脑与骨的损害。对垂体抵抗型者，抗甲亢治疗使TH降低，对垂体负反馈进一步减弱，致垂体TSH细胞增生或形成TSH瘤。

GRTH: • 大部分无需治疗，因机体增高的甲状腺激素可部分代偿受体缺陷。 • 对于儿童患者，应给予足够甲状腺激素替代以纠正骨骼生长和脑发育障碍。

PRTH： • TRIAC（三碘甲状腺乙酸）：反馈抑制TSH分泌，使TH水平降低，甲状腺缩小，甲亢症状改善。 • D－T4 • β受体阻滞剂 • 溴隐亭、生长抑素、地塞米松等，有短期疗效。

甲状腺激素抵抗综合征（ Syndromes of Resistance to Thyroid Hormone ）