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Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle

Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle. Bernard Vandenbunder. Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures. 1. 2. Stimuli extérieurs. Voies de signalisation. Facteurs de transcription. Gènes. ARNm.

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  1. Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Bernard Vandenbunder Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

  2. 1 2 Stimuli extérieurs Voies de signalisation Facteurs de transcription Gènes ARNm Protéines un modèle simple

  3. Systematic determination of genetic network architecture Tavazoie S … and Church GM (1999), Nature Genetics, 22:281-5.

  4. Identifying regulatory networks by combinatorial analysis of promoter elements Pilpel, Y., Sudarsanam, P., and Church, G. M. (2001) Nat Genet 29, 153-9. .

  5. Transcriptional regulatory networks in Saccharomyces cerevisiae Lee … and RA Young (2002), Science 298, 799-804.

  6. Les réseaux de régulation transcriptionnelle dans un environnement non idéalisé … Peptidoglycan Proteins Ribosome mRNA DNA From David D Goodsell, http://www.scripps.edu/pub/goodsell/illustration/public/

  7. The structure of histone-depleted metaphase chromosomes Paulson, J.R. and Laemmli, U.K. Cell, 12, 817-28, 1977

  8. From Alberts et al. Molecular Biology of the Cell Third Edition. Chapter 8, fig. 8.24

  9. 110 Å 50 Å http://www.mol.biol.ethz.ch/groups/richmond/projects/nucleosome

  10. Multisubunit RNA polymerases. Cramer P (2002) Curr Opin Struct Biol. 12:89-97 110 Å RNA polymerase II takes 30 seconds to one minute to transcribe a 1 kilobase long gene

  11. H. Sapiens E. Coli Nombre de gènes 3.200 25.000 150 2.000 Nombre de facteurs de transcription Quelques ordres de grandeur 102 to 103 bp : 400 genes 103 to 104 bp : 6000 genes, 1 à 10 minutes 104 to 105 bp : 12.200 genes 10 à 100 min 105 to 106 bp : 3200 genes 106 to 2.4 106 bp : 62 genes 16 à 24 h Longueur des gènes H. Sapiens Nombre de transcrits par gène : 0,1 à 106. jusque 106 mRNA globine dans les cellules érythroïdes 15.000 mRNA actine / noyau dans les fibres musculaires 10 à 100 copies pour les mRNA codant pour les facteurs de transcription Dans une cellule HeLa, il y a environ 100 mol. RNA pol / gène codant rRNA

  12. Chromatin remodelling complexes Co-activators HAT SWI/SNF H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 l’initiation de la transcription Transcription factor activator

  13. Chromatin remodelling complexes Co-activators HAT SWI/SNF H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 H1 Transcription Factor inhibitor HDAC

  14. TRRAP p107 aTub Bin1 b actin TIP48 TIP49 BAF53 YY1 mSin3 AP2 Max Mad Max TFII-I BRCA1 Miz1 Prolifération Transformation Myc NTD HDACs CTD D’après Sakamuro & Prendergast, Oncogene (1999), 18, 2949-54

  15. ChIp Fixation Lysis, sonication and immunoprecipitation DNA extraction Amplification From Shang et al., 2000 Cofactor dynamics and sufficiency in estrogen receptor regulated transcription Cell, 103, 843-852

  16. ? , ou et ReChIp 1st Immunoprecipitation 2d Immunoprecipitation DNA extraction Amplification From Métivier et al., 2000 Estrogen receptor – a directs ordered, cyclical and combinatorial recruitment of cofactors on a natural target promoter. Cell, 115, 751-63

  17. Recruitment of co-activators and co-inhibitors Receptor degradation between each cycle Alternative recruitments, alternative cycles Existence of a transcriptional clock

  18. … après l’initiation de la transcription …

  19. Synthèse Facteurs de transcription Dégradation Gènes ARNm Protéines … régulation de la stabilité des ARNs messagers … Global analysis of stress-regulated mRNA turnover by using cDNA arrays, Fan, J. et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, 10611-6. Precision and functional specificity in mRNA decay, Wang, Y et al. (2002). Proc Natl Acad Sci U S A 99, 5860-5 .

  20. Control of gene expression during T cell activation: alternate regulation of mRNA transcription and stability.Cheadle et al., (2005), BMC Genomics, 6:75

  21. … régulation par les petits ARNs messagers …

  22. … régulation par les petits ARNs messagers … From Gottesman, S. (2002). Stealth regulation: biological circuits with small RNA switches, Genes Dev 16, 2829-42.

  23. Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

  24. Modeling the molecular regulatory mechanism of circadian rhythms in Drosophila Leloup & Goldbeter, BioEssays. 2000, 22; 84-93

  25. "The Circadian Clock That Controls Gene Expression in Arabidopsis Is Tissue Specific.“ Thain, S. C., G. Murtas, et al. (2002). Plant Physiol. 130(1): 102-110.

  26. A serum shock induces circadian gene expression in mammalian tissue culture cells. • Balsalobre A, Damiola F, Schibler U. Cell. 1998 93:929-37.

  27. Input Clock Output Zeitgeber The network of time: understanding the molecular circadian system. Roenneberg T and Merrow M Current Biol., 13, R196-204

  28. The IkappaB-NF-kappaB signaling module: temporal control and selective gene activation, Hoffmann …and D. Baltimore. (2002). Science 298, 1241-5.

  29. Oscillations in NF-kB signaling control the dynamics of gene expression, Nelson DE …and MRH White. (2004). Science 306, 704-8.

  30. Structure, dynamique et robustesse des réseaux de régulation transcriptionnelle Réunion satellite JOBIM 9 Juillet 2005 Des mesures aux modèles et des modèles aux mesures

  31. SF 0 0.5 2 4 8 24 h ETS1 uPA Collagenase PAI-1 GAPDH

  32. Gene expression regulation: ”a noisy business” from http://www.medicine.man.ac.uk/esrg/jdavis.htm

  33. Dynamic patterns of growth hormone gene transcription in individual living pituitary cells, Norris, A. J., et al. (2003), Mol Endocrinol 17, 193-202.

  34. Transcription occurs in pulses in muscle fibers Newlands et al., Genes & Dev. 1998, 12:2748-58

  35. Expression de la bgal sous le contrôle du promoteur du gène codant Tn1

  36. adulte flexor digitorum brevis embryon E 16.5 quadriceps embryon E 16.5 tibialis anterior

  37. from Becskei & Serrano., Nature. 2000, 405; 590-3 Engineering stability in gene networks by autoregulation

  38. Fractal dynamics in physiology: Alterations with disease and aging Ary L. Goldberger et al. PNAS. 2002 99: 2466–2472

  39. Studies on structure, dynamics and robustness of regulatory networks, in the context of multifactorial diseases

  40. Physics Bioinformatics Biology Imaging Modelling Biochemistry Chemistry Mathematics Theoretical/Statistical Physics Physics Manipulating Biology Micro/nanotechnologies Chemistry

  41. A strategy of development • The focus on formation • The integration of new teams • The conception of a new building

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