LA PREVENZIONE DEI DIFETTI DEL TUBO NEURALE R Bortolus 1,2,3 , P Mastroiacovo 1

1. DIFETTI DEL TUBO NEURALE E MALFORMAZIONI DEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE Ronzano, 16-18 marzo 2009 LA PREVENZIONE DEI DIFETTI DEL TUBO NEURALE R Bortolus1,2,3, P Mastroiacovo1 1Alessandra LisiInternational Centre on Birth Defects - ICBD, Roma, 2Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona, 3Dottorato in Scienze dell’Educazione e della Formazione continua, Università di Verona

2. Di che cosa stiamo parlando: Prevenzione • Primaria • Secondaria • Terziaria • Per rinuncia

3. Di che cosa stiamo parlando: Difetti del tubo neurale Neurolazione primaria 22 – 28 giorni dopo il concepimento

4. Di che cosa stiamo parlando: Difetti del tubo neurale Anencefalia Spina bifida aperta Spina bifida occulta (Encefalocele)

5. Difetti del tubo neurale:eterogeneità clinica ed eziologica • Isolati • Associati ad altre malformazioni maggiori “patogenicamente indipendenti” (MCA – sindromi non ancore note ?) • Sindromi (associazioni, patterns) riconoscibili clinicamente • cromosomiche • genetiche • natura non determinata

6. Difetti del tubo neurale:eterogeneità clinica ed eziologica DTN DTN 20 % 80 % Isolato o accompagnata soltanto dalla sequenza di difetti attribuibili alla al DTN stesso Sindromico (sindromi note o no)

7. Che cosa sappiamo sui fattori di rischio Alimentazione ? • Alcune popolazioni hanno un rischio più elevato di altre, soprattutto quelle più povere • Il rischio specifico di una popolazione si modifica nei suoi emigrati • Il rischio è diminuito nel tempo, soprattutto tra la prima e seconda guerra mondiale e dopo la seconda guerra mondiale • Il rischio ha minime ma significative variazioni stagionali (+ rischio per concepiti in inverno) • Il rischio è maggiore nei gemelli MZ (come per altre malformazioni) Alimentazione ? Alimentazione ? Infezioni ? Alimentazione ? Sviluppo embrionale RR = variabili, in genere modesti

8. Che cosa sappiamo sui fattori di rischio • Multifattoriale • Interazione tra geni, • tra fattori ambientali, • tra fattori genetici e ambientali D T N Il “peso” dei singoli fattori è variabile e può variare da popolazione a popolazione

9. Che cosa sappiamo sui fattori di rischio • Il rischio nei familiari non segue le leggi di ereditarietà mendeliane, né quelle della casualità, ma segue le leggi del modello di ereditarietà multifattoriale • Alcune condizioni o malattie materne aumentano il rischio di DTN - Diabete pre-gestazionale - Obesità - Ipertermia - Diabete gestazionale ?

10. Che cosa sappiamo sui fattori di rischio Alcuni specifici farmaci aumentano il rischio di spina bifida • Valproato • Carbamazepina • Farmaci “anti-folici” • trimethoprim • sulfasalazina, triamterene • antiblastici Forse, alcuni inquinanti ambientali potrebbero aumentare il rischio di DTN • Pesticidi • Prodotti chimici dispersi da inceneritori

11. Che cosa sappiamo sui fattori di rischio • Ampie fasce di popolazione (tutti noi ?) hanno un deficit funzionale di acido folico • Deficit funzionale = folatemia sufficiente per molti processi metabolici e per prevenire l’anemia macrocitica, ma insufficienteper il normale sviluppo embrionale • Dimostrato da: • Maggior apporto di acido folico (supplementazione o fortificazione) riduce il rischio di DTN del 30 - 70% e di quote variabili e non ancora ben precisate di altre malformazioni • Iperomocisteinemia con apporto normale di folati alimentari (aggravato dalla presenza di specifici polimorfismi)

12. Quali fattori di rischio possiamo prevenire • Prevenzione primaria • Deficit funzionale di acido folico • Farmaci antiepilettici (VPA – spina bifida) • Diabete (anencefalia) • Obesità (DTN) • Ipertermia materna (DTN) • ? Alimentazione (DTN) • ? Inquinanti ambientali (DTN) • Prevenzione per rinuncia primaria • Familiarità (DTN)

13. Quali strumenti abbiamo a disposizione • Counseling preconcezionale per: • Maggior apporto di acido folico • Uso appropriato dei farmaci antiepilettici • Controllo adeguato del diabete, peso corporeo (preconcezionale) e dell’ipertermia (in gravidanza) • Consulenza genetica preconcezionale • Prevenzione per rinuncia primaria • Diagnosi prenatale • Prevenzione per rinuncia secondaria

14. Quanto AF deve essere assunto per una corretta prevenzione primaria dei DTN • Popolazione generale • Gli studi su singoli individui che hanno dimostrato una riduzione del rischio di DTN hanno utilizzato dosi variabili tra 0,36 e 4,0 mg/die. • Il dosaggio raccomandato, confermato anche da uno studio condotto in Cina, è di 0,4 mg/die di AF (pari a 0,8 mg/die di folati alimentari). • Gli studi sulla fortificazione hanno dimostrato una riduzione variabile del rischio di DTN con un incremento “medio” di 0,15 mg/die (pari a 0,3 mg/die di folati alimentari) • Popolazione a rischio • Poiché il RCT effettuato su donne che avevano già avuto una gravidanza esitata in DTN aveva utilizzato 4,0 mg/die, questa dose è stata raccomandata per donne con precedenti DTN (o altre malformazioni), donne con epilessia e diabete (ed altri fattori di rischio noti) e donne con possibile scarsa compliance

15. Quali effetti ci possiamo attendere ? • Quale misura di effetto utilizziamo ? • Incidenza (ignota) • Prevalenza totale (nati + IVGT) • Prevalenza tra i nati (solo nati) • Quale contesto analizziamo ? • Italia • Altri paesi

16. Frequenza della SB in Italia • 6 registri di malformazioni con dati pubblicati • Lombardia (SO, VA, MI nord) • Nord-Est • Emilia Romagna • Toscana • Campania • Sicilia (Occidentale) • 5 registri disponibili dati sulla prevalenza totale (IVG + nati) • Problema : sotto-accertamento (maggiore tra IVG)

17. Quali effetti ci possiamo attendere ? • La prevalenza totale in Italia può essere stimata in: • Anencefalia = 0,5 per mille • Spina Bifida = 0,5 per mille • (Encefalocele = 0,1 per mille)

18. Total prevalence of SBBirth prevalence * when total prevalence not availableICBDSR (2000-2004) 3.3 2.2* 3.4 6.8* 5.3* 4.0 Japan Israel 7.9 3.8 Mexico United Arab Emirates Costa Rica 3.4 10.2 Chile, Maule 7.6 2.1* 9.4 in’78-82 3.1 11.3 6.0 -7.1 Population based Hospital based * = Birth Prevalence, ToPs not reported

19. Quali effetti ci possiamo attendere • Maggior apporto di acido folico • Fortificazione • Supplementazione • Alimentazione

20. Efficacia della fortificazione Prev Post-Fortificazione Prev Pre-Fortificazione Prev x 10.000 nati 6.0 x 10.000 Livello di decremento massimo ottenuto con Interventi di fortificazione o supplementazione - 20,3% - 40,6% - 41,8% - 35.1% - 30.5% - 28.3% Fortificazione Facoltativa Fortificazione Obbligatoria

21. Efficacia della fortificazioneCorrelazione tra prevalenza DTN ed efficacia acido folico26 studi effettuati in 6 nazioni, in gruppi di popolazione diversi Efficacia = decremento osservato dopo la fortificazione Canada, Prince Edward Australia, aborigini Prevalenza DTNtot x 1000 prima della fortificazione

22. Effetto atteso con fortificazione 550 000 gravidanze 550 000 AF + 0 AF – 550 DTN 0 DTN (220/550) = – 40% – 40 % = 220 Decremento ipotizzato Decremento Totale

23. Quali effetti ci possiamo attendere • Maggior apporto di acido folico • Fortificazione • Supplementazione • attualmente modesta (10% uso) = – 4 % • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) = • Alimentazione

24. Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF attuale, max 10% 550 000 gravidanze 55 000 AF + 495 000 AF – 55 DTN 495 DTN (22/550) = – 4% – 40 % = 22 Decremento ipotizzato Decremento Totale

25. Quali effetti ci possiamo attendere • Maggior apporto di acido folico • Fortificazione • Supplementazione • attualmente modesta (10% uso) = – 4 % • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) = – 20 % • Alimentazione

26. Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF, ipotesi 50% 550 000 gravidanze 275 000 AF + 275 000 AF – 275 DTN 275 DTN (110/550) = – 20% – 40% = 110 Decremento ipotizzato Decremento Totale

27. Effetto atteso dalla supplementazione periconcezionale con AF, ipotesi 100% ! ?? 550 000 gravidanze 550 000 AF + 0 AF – 550 DTN 0 DTN (220/550) = – 40% – 40% = 220 Decremento ipotizzato Decremento Totale

28. Quali effetti ci possiamo attendere • Maggior apporto di acido folico • Fortificazione • Supplementazione • attualmente modesta (10% uso) = • Ipotizzabile nel futuro (50% uso) = • Alimentazione

29. Effetto atteso con maggiore apporto di acido folico con la sola alimentazione • Incremento ipotizzabile di folati con l’alimentazione soltanto modesto = 0,1 mg AF • Effetto atteso non misurabile

30. Effetto atteso con altre misure preventive oggi a disposizione • Prevenzione primaria • Controllo obesità = – 28 DTN • 5% obese (n=27.500) e con RR=2 • Controllo del diabete pregestazionale = – 14 DTN • 0,5 % con DP (n=2.750) e con RR=5 • Controllo VPA = – 5 SB • 0,3 % con epilessia, di cui 20% con VPA=0,06% esposte (n=330) con RR=30

31. Conclusioni • La prevenzione dei DTN deve essere contestualizzata nella prevenzione primaria delle malformazioni e di altri esiti avversi della gravidanza attuabile con il counseling preconcezionale • La potenzialità della prevenzione dei DTN con acido folico va associata (escludendo per il momento l’ipotesi di fortificazione), con quella di altre B-vitamine e valutata alla luce di RCT con più elevati dosaggi

32. …a partire da queste conclusioni

33. RCT sulla ricorrenza RCT e coorte sull’occorrenza Studio di intervento su comunità Studi pre – post fortificazione alimentare su popolazioni Principali evidenze di efficacia dell’acido folico Difetti Tubo Neurale Altre malformazioni • Trial clinico randomizzato (Ungheria) • Studi caso-controllo (Atlanta, USA) • Meta-analisi di studi caso controllo

34. 47% 16% Altre malformazioni Totale malformazioni eccetto DTN Czeizel EOGRB 1998, RCT, 0.8 AF + Altre Vit Botto AJMG 2004, Caso-controllo, 0,4 mg AF + altre vit Cardiopatie congenite Goh JOGC 2006, Meta-analisi 22% Labio-palatoschisi 28% Badovinac BDR 2007, Meta-analisi Palatoschisi 20% Badovinac BDR 2007, Meta-analisi 50 % 75 % 25 % Efficacia = riduzione del rischio

35. Couseling Preconcezionale Prevenzione degli Esiti Avversi della Riproduzione Progetto del Centro per la Prevenzione e Controllo delle Malattie - CCM Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali” Che cosa è, come si fa, quali sono i contenuti

36. Redazione • Giovanni Battista Ascone • Specialista in Ostetricia e Ginecologia, CCM – Centro Prevenzione e Controllo Malattie, Ministero del Lavoro, Salute e Politiche Sociali, Roma • Dante Baronciani • Specialista in Neonatologia, Epidemiologo, CeVEAS, Modena • Renata Bortolus • Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Azienda Ospedaliera Istituti Ospitalieri di Verona • Marco De Santis • Specialista in Ostetricia e Ginecologia, Università Cattolica Sacro Cuore, Roma • Faustina Lalatta • Specialista in Genetica Medica, IRRCCS Ospedale Maggiore, Milano

37. Redazione • Pierpaolo Mastroiacovo (coordinatore) • Professore di Pediatria, Alessandra Lisi International Centre Birth Defects, Roma • Massimo Pagano • Specialista in Pediatria, Medico di Medicina Generale, Lanuvio, Roma • Gioacchino Scarano • Specialista in Pediatria e Genetica Medica, Azienda Ospedaliera Rummo, Benevento • Alberto Tozzi • Specialista in Pediatria, Epidemiologo, Ospedale Pediatrico IRRCCS Bambino Gesù, Roma

38. DTN:gli argomenti da affrontare

39. Sovrappeso BMI 25-29,9Obesità – BMI ≥30 A I-b • Raccomandazione • Controllare il BMI in tutte le donne regolarmente • Informare sui rischi per la salute personale e riproduttivi associati al sovrappeso e all’obesità, compresa la subfertilità • Incoraggiare l’ottenimento di un BMI adeguato con alimentazione ed esercizio fisico appropriati, anche ricorrendo a percorsi assistenziali specifici se necessario • Perché • Il sovrappeso (18-24 anni = 8,3%; 25-44 = 17,5%) e l’obesità (18-24 anni = 1,7%; 25-44 = 4,1%) sono condizioni frequenti e sono associati a vari e non trascurabili rischi per la salute della donna e della prole • Il ristabilimento del peso ottimale non può essere ottenuto in gravidanza

40. Per la salute della donna Diabete tipo 2 Ipertensione Subfertilità Sindrome dell’ovaio policistico Malattie cardiache Malattie colecisti Osteoartrite Apnea nel sonno Problemi psicosociali Tumori : mammella, utero, colon Rischi associati a BMI ≥ 25 • Per la gravidanza • Aborto spontaneo (OR=1.7*) • Diabete gestazionale (2.1*,5.0**) • Ipertensione (2.0*, 5.0**) • Tromboembolie (1.4*, 2.0*) • Parto cesareo (1.5*, 2.5**) • Per la salute della prole • Natimortalità (OR=1.5*,2.1**) • Malformazioni, DTN (1.2*, 1.5-3.1** • Prematurità • Macrosomia (1.4*, 1.8*) • Apgar basso

41. Diabete pre-gestazionale A I • Raccomandazione • Tutte le donne in età fertile con diabete devono essere incoraggiate a pianificare la gravidanza, a gestire in modo ottimale la malattia e assumere 4-5 mg/die di acido folico • Le donne che desiderano una gravidanza devono tenere sotto stretto controllo la glicemia e controllare periodicamente l’HbA1c (obiettivo = 6.1%) • Perché • Il corretto controllo della glicemia (valutata con dosaggio HbA1c) prima del concepimento riduce il rischio di malformazioni e di altri esiti avversi della gravidanza ai livelli di quelli delle donne non diabetiche

42. Malformazioni nei figli di donne con diabete insulino-dipendente • Rischio di malformazioni con ampia variabilità (tra il 3 e il 12% vs 2-3%; RR 1.5-6.0) dovuta al controllo glicemico ottenuto prima del concepimento e durante le prime settimane di gravidanza e alla concomitante presenza di obesità • Le malformazioni più tipicamente associate a diabete (RR elevato) sono quelle che si verificano nelle fasi iniziali dello sviluppo embrionale: sindrome da regressione caudale, oloprosencefalia, agenesia renale; quelle più comuni (RR poco elevato) sono le cardiopatie congenite

43. Epilessia A II-2 • Raccomandazione • In tutte le donne in età fertile con epilessia in trattamento con FAE, in vista di una gravidanza: • rivalutare la necessità e l’appropriatezza del trattamento in atto (sospendere, ridurre/frazionare il dosaggio, non usare valproato, usare una monoterapia). • prescrivere acido folico 4 mg/die • Perché • I FAE aumentano il rischio di malformazioni (RR=2-3) e di aborto, basso peso neonatale, ridotta circonferenza cranica, disabilità, emorragie neonatali e mortalità perinatale

44. Epilessia, farmaci e malformazioni Il rischio legato all’acido valproico è dose dipendente

45. Folati, acido folicoe altre vitamine B A I-a • Raccomandazione • Se la donna / coppia non esclude la possibilità di una gravidanza nei prossimi mesi: • suggerire un’alimentazione ricca di frutta e verdura, • e … poiché l’alimentazione da sola, seppure ricca di folati non raggiunge livelli ottimali • prescrivere fino alla fine del 3° mese di gravidanza un prodotto che fornisca almeno 0,4 mg/die di acido folico • oppure un polivitaminico con acido folico ma senza vitamina A A II-2

46. Assumere più acido folico • Atuttele donne che eseguono un counseling preconcezionale è utile: • raccomandare di scegliere un’alimentazione ricca di frutta (es. arance, mandarini, clementine, succhi freschi di agrumi) e verdura fresca (es. spinaci, carciofi, indivia, bieta, broccoli, cavoli, fagioli) e di utilizzare alimenti arricchiti con acido folico • prescrivere un supplemento vitaminico a base di acido folico (0,4 mg al giorno) senza vitamina A preformata • Il SSN ha inserito in fascia A prodotti a base di acido folico (0,4 mg/cp), con la precisa indicazione: “profilassi primaria dei difetti dello sviluppo del tubo neurale in donne in età fertile, che stanno pianificando una gravidanza” • E’ fondamentale che questa raccomandazione venga seguita anche per tutto il primo trimestre di gravidanza

47. Assumere più acido folicoDonne con aumentato rischio di DTN o altre malformazioni • Tutte le donne che hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con un DTN devono assumere un supplemento di acido folico al dosaggio di 5 mg al giorno • Inoltre, sulla base di una serie di considerazioni, è utile che il dosaggio di 5 mg al giorno venga prescritto anche alle donne che: • hanno o hanno avuto un familiare (nella propria famiglia o nella famiglia del partner) con un DTN • sono affette da epilessia, anche se non in trattamento con farmaci anticonvulsivanti (vedi anche sezione 2.8.3 epilessia)þ • hanno avuto una gravidanza esitata in una interruzione dopo diagnosi prenatale o in un nato con una qualunque malformazione congenita • sono affette da diabete • sono affette da obesità • assumono, o hanno assunto in precedenza, quantità eccessive di bevande alcoliche

48. AIFA Progetti Ricerca Indipendente

49. Perché lo“STUDIO ACIDO FOLICO”

50. ICBDSR Raccomandazione Network Italiano Promozione Acido Folico Si raccomanda che tutte le donne che programmano la gravidanza, o che non ne escludono attivamente la possibilità, assumano regolarmente almeno 0,4 mg al giorno di vitamina B9 (acido folico) per ridurre il rischio di difetti congeniti. E’ fondamentale che l’assunzione inizi almeno un mese prima del concepimento e continui per tutto il primo trimestre di gravidanza.