1 / 75

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE. Dr. Kovács Péter egyetemi tanár DEOEC Belgy. Int., I. sz. Belklinika és DEOEC Klinikai Farmakológiai Tanszék. BIZONYÍTÉKON ALAPULÓ ORVOSLÁS (EBM= EVIDENCE BASED MEDICINE).

dallon
Download Presentation

KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. KLINIKAI FARMAKOLÓGIA NÉPEGÉSZSÉGÜGYI JELENTŐSÉGE Dr. Kovács Péter egyetemi tanár DEOEC Belgy. Int., I. sz. Belklinika és DEOEC Klinikai Farmakológiai Tanszék

  2. BIZONYÍTÉKON ALAPULÓ ORVOSLÁS (EBM= EVIDENCE BASED MEDICINE) • Empirikus gyógyítás egyedei felfedezésein túllépő, célirányosan tervezett nagy létszámú és homogén populáción végrehajtott statisztikai érveket felvonultató klinikai vizsgálatok. • Minőség, eredmények összehasonlíthatósága, reprodukálhatósága. • GCP (Good Clinical Practice= Helyes Klinikai Gyakorlat). Világszerte egységesedő klinikai vizsgálati módszertanok (ICH). • EU szabályok és irányelvek

  3. GYÓGYSZERFEJLESZTÉS • Koncentrál ipari kutatási-fejlesztési tevékenység. • Multinacionális globalizálódó tendenciák, egyre szigorúbb és egységesebb nemzetközi elvárások és ellenőrzések. • Gyógyszerfejlesztés: gyógyszerjelölt életciklusa a felfedezéstől a gyógyszertárig 10-15 éves folyamat.

  4. DRUG DISCOVERY PIPELINE • A molekula felfedezése, azonosítása • Preklinikai vizsgálatok (in vitro és in vivo toxikológiai és farmakológiai állatkísérletes, ill. humán sejt/szövetkultúra modellek) • Humán fázis I-II-III vizsgálatok • Törzskönyvi benyújtás és elbírálás • Fázis IV. és posztmarketing (PMS) vizsgálatok

  5. PREKLINIKAI FÁZIS (FÁZIS „0”) • A vegyület felfedezése (molekulák szintézise vagy kinyerés (extrakció)(extrakció= természetes forrásokból szintézis= mesterséges molekula létrehozási forma) • Kombinációs vegyészet • Vezérmolekula felfedezés= lead discovery • Lead optimatization (molekulaszűrés) • Biológiai szűrés (screening) • Gyógyszerészeti formuláció és stabilitás vizsgálat (excipiensek) • Toxikológiai vizsgálatok (kockázat emberre és környezetére)

  6. GYÓGYSZERFEJLESZTÉS ÜZLETI MUTATÓI • USA: 25.000-50.000 szűrt molekulából 1.250 kerül preklinikai vizsgálatra, 25 klinikai kipróbálásra, 5 kerül törzskönyvezésre, 1 lesz profit termelő. • Originalitás-innovatív termék • Generikum • USA: 10 törzskönyvezettből 1 nullszaldós 10 törzskönyvezettből 2 profitot hoz 10 törzskönyvezettből 7 még a fejlesztési költséget sem termeli ki. • Mega blockbuster= 1 milliárd USD

  7. KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLAT PRE-KLINIKAI FÁZIS ÁLLATKÍSÉRLET, TOXIKOLÓGIAI. FÁZIS 24-36 új vegyület első humán vizsg., vitális paraméterek regisztrálása, önkéntesen végzett vizsgálat II. FÁZIS 20-200 Klinikai vizsg. kisebb beteganyagon hatás vizsg., dózis, terápiás profil III. FÁZIS 200-3000 Klinikai vizsg. kisebb beteganyagon hatás vizsg., placebo v. referencia gyógyszerrel IV. FÁZIS 10-10000 Regisztrált gyógyszer vizsgálata, „post marketing study”

  8. I. Fázisra (és bioekvivalenciára) elfogadott vizsgálóhelyek Debrecen Klinfarm. Részleg DEOECBelgy. Int. I. Belklinika és Klinikai Farmakológiai Tanszék Budapest Balatonfüred Pécs

  9. I fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény tűrhetőségének, farmakokinetikájának, farmakodinámiás hatásának vizsgálata egészséges önkénteseken vagy a relatív ártalmatlanság szempontjából kedvezőtlen vizsgálati készítmény esetében a készítményre feltehetőleg jól reagáló betegeken

  10. II. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítménynek a farmakológiai hatás alapján kiválasztott indikációban végzett vizsgálata, melynek célja a vizsgálati készítmény terápiás hatásának igazolása, a dózis-hatás összefüggés megállapítása, az optimálisnak tartható egyszeri és napi dózis meghatározása, a mellékhatások megfigyelése

  11. III. fázisú vizsgálat: a vizsgálati készítmény biztonságos alkalmazhatóságának igazolására, nagyobb számú betegen, kontrollált, randomizált vizsgálati elrendezésében végzett vizsgálat, törzskönyvezett, hasonló indikációban alkalmazott gyógyszerekkel történő összehasonlító vizsgálat

  12. IV. fázisú vizsgálat: a már törzskönyvezett, forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszert az elfogadott indikációban, az elfogadott dózistartományban, az elfogadott alkalmazási előírásnak megfelelően felhasználó vizsgálat, melynek célja a kockázat/haszon arányának további vizsgálata, az adagolás pontosítása, a ritkábban előforduló mellékhatások felismerése

  13. Egyenértékűségi vizsgálat: a vizsgálati készítmény más gyógyszerrel való bioegyenértékűségének (farmakokinetikai eredmények alapján), farmakodinámiás vagy terápiás egyenértékűségének összehasonlító vizsgálata

  14. Új terápiás indikációban történő vizsgálat: a forgalomba hozatali engedéllyel rendelkező gyógyszerkészítmény olyan klinikai vizsgálata, amely során eltérnek a jóváhagyott alkalmazási előírástól, az abban szereplő indikációtól, ezt II. vagy III. fázisú vizsgálatnak kell tekinteni

  15. (1) Klinikai vizsgálatok célja • -annak értékelése, hogy egy gyógyszer hasznos-e adott betegség, vagy állapot kezelésében, megelőzésében? • -a kezeléssel járó mellékhatások és kockázat értékelése. • A klinikai vizsgálatok végzésére kialakult szabályok (guideline) vannak, melyek részben általános érvényűek (GCP – ICH), részben adott szerekre (gyógyszerosztályokra) a korábbi vizsgálatok tapasztalatait felhasználva individuálisan is rendelkezésre állnak (www.fda.gov/cder/guidance/index.htm).

  16. (2) Klinikai vizsgálatok célja Az új vegyületekre azonban nem feltétlenül alkalmazhatók változtatások nélkül esetleges korábbi vizsgálatok irányelvei, így minden vizsgálatra vonatkozóan individuálisan kell meghatározni a követendő eljárásokat (a gyógyszer adagolásának módja, dozírozása, a szükséges ellenőrző vizsgálatok típusa, rendje, stb.) minden esetben szem előtt tartva a vizsgálati alany/páciens biztonságát, érdekét.

  17. (3) Klinikai vizsgálatok célja A klinikai vizsgálatok lefolytatásában érdekelt minden fél (sponsor, vizsgáló, hatóság) számára fontos annak felismerése, hogy a gyógyszervizsgálatok végzése kapcsán egyrészt: objektív és helytálló eredményekhez jutva helyes döntés születhessen a vizsgált készítmények alkalmazhatóságáról, másrészt elengedhetetlen annak biztosítása, hogy a vizsgálati személyek/páciensek egészségét, biztonságát, személyiségi jogait károsodás, hátrány ne érje. (Helsinki deklaráció és módosításai)

  18. (4) Klinikai vizsgálatok célja Bár a klinikai (gyógyszer)vizsgálatokra vonatkozó szabályok épp a biztonságosság garantálására (is) irányulnak, bizonyos kockázat fennáll a vizsgálati készítmények alkalmazása kapcsán, 100%-os biztonság nem garantálható. A klinikai vizsgálatok egyes fázisainak elkülönítése (I-IV) és egymást követő sorrendje azért is szükséges, mivel a korábbi (fázisú) vizsgálat(ok) eredménye(i) befolyásolják az újabb vizsgálatok tervezését, lefolytatását is.

  19. (5a) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • A vizsgálat céljának világos megfogalmazása. • Bevonási és kizárási kritériumok. Mi a vizsgált populáció kapcsolata a majdani kezelésben részesülő populációval (target betegpopuláció)? • Randomizációs eljárás. • A vizsgált populáció nagyságának meghatározása, mely függ: a vizsgálni kívánt válasz nagyságától • fals pozitív reakciók mértékétől • fals negatív reakciók mértékétől.

  20. (5b) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • Kontrollcsoport (placebo-, vagy aktív kontroll). • Ún. „vak” vizsgálat lehetőség szerinti végzése. („Bias” elkerülésére, mely jelentkezhet a vizsgáló, és a páciens részéről és a szelekciónál.) • Objektív mérőmódszerek alkalmazása (GLP). • Azon paraméterek pontos definiálása, melyek változását követni kívánjuk. A mérés és kvantitálás objektivizálása.

  21. (5c) A klinikai vizsgálatok eredményes lefolytatásának feltételei • A protokoll szigorú betartása. A protokolltól való esetleges eltérés dokumentálása. (Deviation from protocol.) • A vizsgálat korlátainak megfogalmazása. • A vizsgálat időtartamának meghatározása. • Compliance, dozírozás, farmakodinámia, farmako-kinetika, metabolizmus, mellékhatások, biztonság. • Adekvát statisztikai módszerek (a tervezéstől a végső jelentésig.)

  22. (6a) I. Fázis vizsgálatok • Definíció: • Klinikai farmakológia • Az első humán alkalmazás vizsgálata. • Biztonságossági és tolerabilitás vizsgálat. • Másodlagos cél: farmakológiai/biológiai • hatások, metabolizmus, kinetikai értékelés.

  23. (6b) I. Fázis vizsgálatok • Vizsgálati személyek: • egészséges önkéntesek (normal volunteers) • n = 12 - 30 • többnyire férfiak, ritkán nők (pl. oralis antikoncipiens) • esetleg betegek (pl. ha etikai okok miatt a készítmény egészséges önkéntesnek nem adható: cytostaticumok, neuromusculáris blockerek, anesztetikumok) • Vizsgáló: • klinikai farmakológus szakorvos • Vizsgálati hely: • Fázis I. vizsgálat lefolytatására akkreditált vizsgálóhely

  24. (7a) Mit kell a vizsgálónak tudnia I. fázis vizsgálat előtt? • Preklinikai vizsgálatok eredményei: • A vizsgálati készítmény fiziko-kémiai tulajdonságai, a használni kívánt formuláció, • Primer és szekunder farmakológiai aktivitás állatokban Toxikológia és mutagenitás, ez alapján az alkalmazni kívánt dózis(ok) megalapozottsága, • Farmakokinetika és metabolizmus állatokban, • Az anyavegyület és a metabolitok elemzésére szolgáló módszerek szenzitivitására és specificitására vonatkozó adatok.

  25. (7b) Mit kell a vizsgálónak tudnia I. fázis vizsgálat előtt? • Klinikai vizsgálatok (ha van) • Tolerabilitás (minden adverz reakció felsorolásával, tekintet nélkül, hogy azokat a gyógyszerrel kapcsolatosnak találták, vagy sem) • Farmakodinámiás aktivitás és effektivitás bizonyítékai • Farmakokinetika és metabolizmus vizsgálatok eredményei. • A Clinical Investigator’s Brochure – nak (CIB) kell • tartalmaznia ezen információkat.

  26. (8a) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • A fázis I. vizsgálatok elsődleges célja tolerabilitás vizsgálat, melyet bizonyos dózistartományon belül végzünk, dózis-eszkalációs vizsgálatokban. • A vizsgált dózistartomány feleljen meg a várható terápiás tartománynak – mely a farmakodinámiás hatás mértékét jelző biomarkerek/másodlagos változók módosulását eredményezi.

  27. (8b) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Első humán alkalmazás dózisa: • Törtrésze a preklinikai toxicologiai vizsgálatokban meghatározott Maximum No Effect Dose-nak. • Dózis-eszkaláció: • Dózis duplázás: pl. 2 – 4 – 8 –16 mg • Lineáris dózis növelés: pl. 100–200–300–400 mg (különösen a dózistartomány felső értékeinél). • Praktikus korlátozó szempontok: hány alkalommal szükséges az önkéntesek bennfekvése, a vizsgálat időtartama, a szükséges vérmennyiség, kimosási periódus hossza, a dózislépcsők száma, stb.

  28. (8c) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Maximális tolerálható dózis (MTD) meghatározása: • Szűk terápiás indexű szereknél ajánlatos, a vizsgáló felelőssége a vizsgálat időben történő leállítása. • Széles terápiás indexű szerek esetében (pl. penicillin) szinte lehetetlen az MTD elérése és sok esetben etikátlan is.

  29. (8d) Az első humán dózis meghatározásának nehézségei • Vizsgálati elrendezés: • Paralell (hátránya: hamar nyilvánvalóvá válik a placebo-csoport, így a vizsgálat unblind-dá válik.) • Cross-over • Placebo-kontrollos (bizonyos esetekben elhagyható, nyílt vizsgálat) • Lényeg: hogy minden vizsgálati személy minden dózist ill. a placebot megkapja legalább egyszer.

  30. (9a) A humán vizsgálatokat vezérlő legfőbb elv: a kockázatok minimalizálása! • Ezt biztosíthatjuk, ha: • az egészséges önkéntesek valóban • megfelelnek a vizsgálatban való részvétel kritériumainak, • az orvosi/nővéri felügyelet folyamatosan • biztosított, • a személyzet létszáma és • ismeretei/informáltsága megfelelő, • a gyógyszer adagolása ellenőrzött,

  31. (9b) A humán vizsgálatokat vezérlő legfőbb elv: a kockázatok minimalizálása! • a preklinikai és klinikai adatok alapján az induló dózis • és a dózis-eszkaláció megválasztása megfelelő, • megfelelő a vitális paraméterek ellenőrzésének • gyakorisága, az adverz események felismerése és a • biztonsági rendszabályok alkalmazása, • az adverz események elhárítása és az újabbak • felléptének elkerülése biztosított, • lehetőség van a vizsgálat során nyert adatok időközi • elemzésére, • az utánkövetési periódusban az ellenőrző orvosi és • laboratóriumi vizsgálatok adottak.

  32. (10a) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Definíció: • Klinikai vizsgálat (Clinical Investigation) • Kontrollált (többnyire placeboval) vizsgálat a • farmakológiai hatékonyság és relatív biztonságosság igazolására. • Másodlagos cél lehet további farmakokinetikai és metabolizmus vizsgálat, ill dózis optimalizálás.

  33. (10b) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Vizsgálati személyek: • A befolyásolni kívánt betegségben szenvedő pontosan definiált, szorosan monitorozott betegpopuláció. • n = 100 – 200 • Lehetőség szerint ne szenvedjenek súlyos hematológiai, cardiovasculáris, idegrendszeri betegségben, máj-, és veseelégtelenségben és ne részesüljenek egyidejűleg más gyógyszeres kezelésben.

  34. (10c) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Vizsgáló: • az adott betegség kezelésében jártas szakember, lehetőleg klinikai farmakológiai jártassággal/képesítéssel. • Vizsgálóhely: • az adott betegség kezelésében elismert centrum.

  35. (10d) II. Fázis klinikai vizsgálatok • Fázis II vizsgálatban az ellenőrző vizitek, ill. laboratóriumi kontrollok gyakorisága a vizsgálati készítmény, ill. az adott betegség (acut, subacut, vagy chronikus) függvénye. • Chronicus betegség esetén az ellenőrző vizitek gyakorisága kezdetben lehetőség szerint hetente, 6-8 héten át kéthetente, majd három hónapon át havonta, azt követően kéthavonta elégséges.

  36. (10e) II. Fázis klinikai vizsgálatok • A biztonságosság ellenőrző vizsgálatai: • vitális paraméterek: RR, pulzus, EKG • laboratórium: vérkép (quantitativ, qualitativ), • Thrc. szám, alvadási paraméterek, • elektrolitek,máj- és vesefunkciós paraméterek. • Amennyiben egyes fázis vizsgálatok között a formulációban érdemleges változtatás történik a gyártó részéről, akkor elengedhetetlen a biológiai hozzáférhetőség (bioavailability, absorbció, exkréció) vizsgálata.

  37. (11a) Fogamzóképes korú nők bevonása klinikai vizsgálatokba • I., ill. korai II. fázisban lehetőleg kerülendő. • Ha már rendelkezésre állnak a reproduktív toxicitási vizsgálatok (mutagenitás, genotoxicitás, foetotoxicitás, teratogenitás) akkor körültekintéssel lehetséges. • Amennyiben fogamzóképes korú női betegek is bevonásra kerülnek, terhességi teszt végzése javasolt a gyógyszer adagolásának megkezdése előtt, ill. felvilágosítás a nemkívánatos terhesség elkerülésének módjairól.

  38. (11b) Fogamzóképes korú nők bevonása klinikai vizsgálatokba • A szisztémásan felszívódó szerek esetében feltételezni kell a placentán történő átjutást, ill. az anyatejjel történő kiválasztódást mindaddig, míg az ellenkezője nem bizonyított.

  39. (11c) Gyermekek bevonása klinikai vizsgálatokba • Gyermekeken végzett vizsgálatokra külön szabályok vonatkoznak. A szülői (törvényes képviselő) beleegyezése elengedhetetlen. Gyermekeken akkor végeznek vizsgálatokat többnyire, ha felnőtt fázis II., III. vizsgálatokban kellő mennyiségű adat áll rendelkezésre. A vizsgálatok előbb inkább idősebb gyermekeken végzendők, csak azt követően a fiatalabb életkorúakon, csecsemőkön, esetleg koraszülötteken.

  40. (12a) III. fázisú vizsgálat • Igazi klinikai vizsgálat. • Célja: az adott betegcsoport kezelése (összehasonlítás másik elfogadott kezeléssel).

  41. (12b) IV. fázisú vizsgálat • Post market vizsgálat • Ritkább mellékhatások vizsgálata • Tényleges hatásosság vizsgálatok

  42. KLINIKAI VIZSGÁLATOK MÓDSZERTANA • Exact körülmények, kontrollált vizsgálatok • Randomizálás • Pivotal vizsgálat • Kontrollált, randomizált, kettősvak vizsgálat

  43. BETEGTÁJÉKOZTATÁS ÉS BELEEGYEZÉS • Gyógyszervizsgálat csak megfelelő tájékoztatás és beleegyezés után • Vizsgálat célja, módszerei, időtartama, technikája, alternatív kezelési lehetőségek, felelősség, biztonság, mellékhatások, szövegkörnyezet, idő • Beleegyező nyilatkozat (IC)Hatósági jóváhagyás, egységes tartalom, kötelezettség • Várható előny maximalizálása, veszélyek minimalizálása • Vulnerabilis betegcsoportok: mentálisan érintett eszméletlen beteg, gyermekek, terhes nők, szoptató anyák

  44. ETIKAI BIZOTTSÁGOK • Orvosbiológiai kutatást csak független etikai bizottságok jóváhagyásával • Hazai törvényes háttér 35/2005 EüM rendelet részletesen szabályozza a klinikai vizsgálatok minden kérdését • Az EU irányelveire épül

  45. KLINIKAI VIZSGÁLAT • Vizsgálati terv (Protokoll) • CRF (Egyedi Adatlap) • Biztosítás • Randomizáció • Klinikai vizsgálóhelyek követelményei (GCP) • Klinikai vizsgálók követelményei • Adatkezelés, statisztika, klinikai jelentés

  46. A KLINIKAI FARMAKOLÓGIA TÖRTÉNETE A DEOEC-EN Hálózat: - I. Belklinika - Nőgyógyászati Klinika CPRC: - 1993 (DOTE Gyógyszertan) CPU: - 1979, 1995 (DOTE I. Belklinika) PRS - 1995 CRO DEOEC GYTK Klinikai Farmakológiai Tanszék - 2001

  47. Nitroglicerin/Placebo tapasz – OGTT(„Proof of concept” vizsgálat) n=20 Placebo tapasz Nitroglicerin tapasz * * n=20 * * * P<0,05 Kovács P. et al: Eur.J. Clin. Invest.; 30: 41-44, 1999

  48. KLINIKAI FARMAKOLÓGIAI VIZSGÁLATOK • Az EVB-megköveteli a nagy létszámú, homogén populáción végzett, statisztikailag bizonyítékot jelentő klinikai vizsgálatokat • Nemzetközi egységes szabályok (ICH-GCP) • Bizonyító vizsgálatok a gyógyszerfejlesztési ciklusok végpontjain (preklinikai és humán) • Törzskönyvezés, hatósági engedélyezés csak megfelelő bizonyítékok alapján

  49. „MEGA TRIAL” VIZSGÁLATOK JELENTŐSÉGE • Bizonyítékon alapuló orvoslás (EVB) – igazi bizonyíték csak nagy számú esettel (Jellegzetes példa: ISIS-4 vizsgálat) ISIS-4: (Fourth International Study of Infarct Survival) Collaborative Group: ISIS-4: A randomised factorial trial assessing early oral captopril, oral mononitrate, and intravenous magnesium sulphate in 58 050 patients with suspected acute myocardial infarction Lancet: 1995, 345: 669-685

  50. ISIS-4 Betegszám: 58 500 Dg: AMI (24 órán belül) Vizsgálóhely: 1086 R. Th.: 30 napos p.o. captopril v. plac. R. Th.: 30 napos p.o. mononitrát v. plac. R. Th.: 24 órás iv MgS04 infuzió

More Related