LLENADO ASÉPTICO

1. LLENADO ASÉPTICO Q.F. Rosalba Alzate de Saldarriaga

2. Llenado Aséptico Por qué validar este proceso?

3. PRINCIPIOS GENERALES Esterilidad: completa ausencia de microorganismos viables. No se puede depender completamente de pruebas de esterilidad. La esterilidad absoluta no se puede demostrar en la práctica sin destruir completamente cada artículo terminado.

4. PRINCIPIOS GENERALES • El aseguramiento de esterilidad se establece por ciclos de esterilización adecuados. La esterilidad de un lote que se dice es estéril se define en términos probabilísticos, ej., aseguramiento de esterilidad • La validación del proceso de esterilización es esencial.

5. PRINCIPIOS GENERALES Validación de un proceso de esterilización es: .

6. PRINCIPIOS GENERALES Validación de un proceso de esterilización debe demostrar que : • Es consistente en diferentes ciclos replicados representando el rango operacional requerido y utilizando producto actual o simulado. • Los procesos se han llevado a cabo dentro de los límites establecidos por el protocolo.

7. PRINCIPIOS GENERALES Validación de un proceso de esterilización debe demostrar que : • La probabilidad de supervivencia microbiana en los procesos replicados no es mayor que la requerida por los límites. • Monitorear el proceso validado durante la operación de rutina.

8. PRINCIPIOS GENERALES Validación de un proceso de esterilización debe demostrar que : : • La calificación y la calibración de los equipos cumple con lo especificado • El sistema (equipo y programa) tiene que estar validado. Si el equipo de esterilización es computadorizado

9. Proceso aséptico Elementos críticos Proceso Documentado

10. AUTOCLAVE

11. ESTERILIZACION CON CALOR SECO • Se requieren temperaturas más altas y tiempos de exposición más largos porque la letalidad microbiana asociada con calor seco es mucho menor que la de vapor saturado a la misma temperatura.

12. ESTERILIZACION CON CALOR SECO • Estrategia de Validación • Similar a la de la esterilizadora de vapor. • Esterilización - Reto microbiológico (Bacillus subtilis) • Esterilización y depirogenación - Reto microbiológico y de endotoxinas.

13. ESTERILIZACION CON CALOR SECO • Tipos de procesos • Procesamiento por lotes - horno suplido con aire caliente, filtrado, distribuído uniformemente a través de la cámara por convección o radiación, y empleando un sistema de ventilador con dispositivos para percibir, monitorear y controlar los parámetros críticos.

14. ESTERILIZACION POR FILTRACION • ESTRATEGIA DE VALIDACION DE MATRIZ • Aceptable extrapolar conclusiones de validación del producto que tiene los atributos y las condiciones de procesamiento más retantes dentro de la familia de productos relacionados. • La justificación para la extrapolación debe ser documentada.

15. LLENADO ASÉPTICO

16. LLENADO ASÉPTICO • Implica el llenado o ensamblaje de productos farmacéuticos pre-esterilizados bajo condiciones asépticas en envases pre-esterilizados. • Los métodos de esterilización para el producto farmacéutico y su envase y cierre pueden diferenciarse según sus características físicas.

17. LLENADO ASÉPTICO • El nivel de aseguramiento de esterilidad que se puede lograr se limita por: • las muchas manipulaciones de los componentes separadamente esterilizados durante el ensamblaje del producto final; y • la ausencia de un proceso de esterilización terminal después del sellado del producto en su envase final.

18. LLENADO ASÉPTICO • La filtración es el método de esterilización menos deseable que aparece en las regulaciones de Canadá, el Reino Unido, Australia, la Convención Europea de Inspección Farmacéutica, y en la pauta de buena práctica de manufactura de la Comunidad Económica Europea.

19. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • 21 CFR 211.42 • Areas separadas o definidas de operación para prevenir contaminación. • Pisos, paredes, y techos de superficies lisas y duras que sean fáciles de limpiar. • Controles de temperatura y humedad. • Suministro de aire filtrado por filtros de particulado de alta eficacia (HEPA) bajo presión positiva.

20. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • 21 CFR 211.42 • Sistema para monitorear condiciones ambientales. • Sistema para limpiar y desinfectar el cuarto y equipo para producir condiciones asépticas. • Sistema para mantener cualquier equipo usado para controlar las condiciones asépticas.

21. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • 21 CFR 211.46 • Se debe proveer equipo para el control adecuado de la presión de aire, microorganismos, el polvo, la humedad, y la temperatura, donde sea apropiado. • Los sistemas de filtración de aire, incluyendo pre- filtros y filtros de particulado de aire, serán usados donde sea apropiado en suministros de aire a áreas de producción.

22. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Contenido de partículas del aire • USP 34, <1116> "Evaluación Microbiológica de Cuartos Limpios y Otros Ambientes Controlados", Tabla 1. Clasificación de Limpieza de Particulado Aerotransportado. Adaptado de Estándar Estadounidense Federal 209E, 9/11/92, - "Clasificaciones de Limpieza de Particulado Aerotransportado en Cuartos Limpios y Zonas Limpias".

23. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Calidad del aire en áreas críticas • No más de 100 partículas  0.5 m por pie cúbico (3520  0.5 m por metro cúbico) cuando es medido a no más de 30 cm de distancia del sitio de trabajo y corriente arriba del flujo de aire durante operaciones de llenado/sellado.

24. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Calidad del aire en áreas críticas • Flujo de aire laminar y filtrado HEPA en punto de uso con velocidad de 90 pies por minuto, más o menos el 20 %. • No más de 1 cfu/10 pies cúbicos es considerado alcanzable y deseable.

25. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Calidad del aire en áreas críticas • Las áreas críticas deben tener un diferencial de presión positiva en relación con áreas adyacentes menos limpias; 0.05 pulgadas de agua es aceptable. • Los gases en contacto con producto deben ser filtrados estériles. • El aire comprimido debe ser libre de vapores de aceite.

26. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Sistema para mantener la calidad del aire • Pruebas de integridad para filtros HEPA realizadas inicialmente y a intervalos convenientes a partir de entonces. • Monitorear las velocidades de flujo de aire para cada filtro HEPA según un programa a intervalos establecidos. • Pruebas de eficacia del filtro HEPA para determinar su clasificación.

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29. LLENADO ASÉPTICO • Edificios y Facilidades • Calidad del aire en áreas controladas • Flujo de aire - 20 cambios de aire por hora y un diferencial de presión de 0.05 pulgadas de agua. • La calidad de otros gases usados debe ser la misma de el aire ambiental.

30. LLENADO ASÉPTICO • Componentes • 21 CFR 211.84 (d)(6) • Componentes susceptibles a contaminación microbiológica objetable en vista del uso que pretende dársele deben ser sometidos a pruebas microbiológicas antes de usarse.

31. LLENADO ASÉPTICO • Componentes • Rutinariamente caracterizar el contenido microbiano de tales componentes y establecer límites de aceptación/rechazo apropiados (a no ser que un ciclo de esterilización “overkill” sea aplicado a componentes).

32. LLENADO ASÉPTICO • Envases/Cierres • 21 CFR 211.94 • Los envases y cierres de productos farmacéuticos estarán limpios y, donde resulte indicado por la naturaleza de la droga, esterilizados y procesados para remover propiedades pirogénicas. • Las normas y métodos de pruebas y, donde indicado, los métodos de limpieza, esterilización y tratamiento para remover propiedades pirogénicas constarán por escrito y serán seguidos.

33. LLENADO ASÉPTICO • Envases/Cierres • Los procesos de esterilización y/o depirogenación deben ser validados. • Los datos de validación para depirogenación deben demostrar que el proceso reducirá el contenido de endotoxinas por 3 logaritmos. • El tiempo transcurrido entre el lavado y la esterilización de tapones de goma debe ser reducido al mínimo.

34. LLENADO ASÉPTICO • Limitaciones de Tiempo • 21 CFR 211.111 • Establecer límites de tiempo para terminar cada fase de producción, cuando sea apropiado, para asegurar la calidad del producto farmacéutico. • El establecimiento de limitaciones de tiempo es generalmente apropiado para varias operaciones en el tratamiento aséptico.

35. LLENADO ASÉPTICO • Validación • 21 CFR 211.113 • Establecimiento de y adherencia a procedimientos escritos apropiados diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. • Tales procedimientos deben incluir la validación de cualquier proceso de esterilización.

36. LLENADO ASÉPTICO • Validación • Esterilización • Llenado/sellado en condiciones asépticas (lo más difícil para validar). • Llenadas de medio estériles - implica el uso de un medio de sustancia nutritiva de crecimiento microbiológico (medio) para simular operaciones de llenado de producto estériles.

37. LLENADO ASÉPTICO • Validación • Llenado/sellado en condiciones asépticas • Llenadas de medio en conjunción con el monitoreo ambiental comprensivo pueden ser particularmente valiosos para validar el tratamiento (proceso) aséptico.

38. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • El medio nutritivo es manipulado y expuesto a los operadores, el equipo, superficies, y condiciones ambientales para simular estrechamente la misma exposición que el producto en sí mismo sufrirá.

39. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Los envases de productos farmacéuticos sellados y llenos de medio son entonces incubados para detectar crecimiento microbiológico.

40. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Los resultados de las llenadas de medio son evaluados para determinar la probabilidad de que cualquier unidad dada de producto farmacéutico pueda contaminarse durante las operaciones reales de llenado/sellado.

41. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Cuando el proceso es validado inicialmente, cada llenada de medio debe ser repetida bastantes veces para asegurar que los resultados son consistentes y significativos. • Inicialmente, al menos tres corridas separadas son necesarias.

42. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • La frecuencia de llenadas de medio adicionales variará según: • modificación de facilidades y equipo; • cambios significativos de personal; • anomalías en resultados de pruebas ambientales; y • pruebas de esterilidad de producto final mostrando productos contaminados.

43. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • En la ausencia de cambios, una frecuencia generalmente aceptable es al menos dos veces cada año para cada turno y para cada línea de llenado/sellado. • Todo el personal debe participar en una llenada de medio al menos una vez al año.

44. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Al menos 3,000 unidades son necesarias para detectar, con la probabilidad del 95 % (de confianza), una razón de contaminación de una en mil ( 0.1 %). • La duración de la corrida debe ser suficiente para cubrir todas las manipulaciones que normalmente son realizadas en el tratamiento (proceso) real.

45. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • El número de unidades de prueba deben reflejar situaciones de "peor caso" concerniente al tiempo de exposición. • Velocidades de llenado equivalentes a o más lentas que la velocidad de llenado usada durante la producción real.

46. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Cada unidad debe llenarse con bastante medio para ponerse en contacto con la superficie interior del envase (por ejemplo, por medio de agitar el envase) y permitir la detección visual de crecimiento microbiano.

47. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Los medios que promueven el crecimiento de un amplio espectro de microorganismos aeróbicos, como el medio de soja-caseína, son aceptables.

48. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • El medio debe ser probado para la promoción de crecimiento. • Los microorganismos referidos en el USP XXIV (< 71 > Pruebas de Esterilidad) son aceptables para pruebas de promoción de crecimiento para pruebas de esterilidad.

49. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Al seleccionar medios idóneos, se debe considerar su capacidad de cultivar los tipos de organismos que han sido específicamente identificados durante el monitoreo ambiental y en resultados de prueba de esterilidad positivos.

50. LLENADO ASÉPTICO • Llenadas de medio • Incubar unidades de muestra de medio durante un tiempo suficiente (un período de no menos de 14 días), 7 días a 25°C±2°C y 7 días a 35°C ±2°C , así detectar organismos de lento crecimiento.