Universidad Nacional del Santa

1. Universidad Nacional del Santa Facultad de Ciencias Departamento Académico de Enfermería FARMACOCINETICA Ms. Vargas G. y Ms. Ramírez R. MS. D. VARGAS G.

2. Modificaciones que produce el sistema biológico al FARMACO. FARMACOCINÉTICA Estudio cuantitativo de la relación concentración - tiempo. Cinética = Velocidad de pasaje del fármaco de un compartimento a otro. Espacio real o virtual del organismo al cual ingresa, se distribuye uniformemente y luego sale el fármaco (F) COMPARTIMENTO

3. F F Entrada F Salida Distribución uniforme

5. Administración EV eliminación Modelo monocompartimental Modelo bicompartimental eliminación Administración ORAL eliminación

6. Modelo hidráulico ABSORCION ABSORCION Y ELIMNACION ELIMINACION Tiempo (horas)

7. ETAPAS FARMACOCINÉTICAS LIBERACIÓN ABSORCIÓN Sistema LADME DISTRIBUCIÓN METABOLISMO EXCRECIÓN CELULA BLANCO

8. BIODISPONIBILIDAD Cantidad de fármaco “disponible” en el sitio de acción o biofase. en un determinado tiempo (velocidad). datos de concentración sanguínea Evaluación a partir de RELACION DE FARMACODINAMIA CON FARMACOCINETICA Farmacodinamia Farmacocinética PACIENTE FARMACO

9. determinación de concentraciones de fármaco en sangre, suero o plasma alternativa razonable Lugar difícilmente accesible... FASES DEL MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÁMICA ACCIÓN CONSECUENCIA TERAPÉUTICA EFICACIA EFECTO TOXICIDAD INEFICACIA

10. Pediatría Obesos neonatos prematuros extremos Embarazo VARIABILIDAD FARMACOCINETICA Geriatría Pacientes críticos politraumáticos ventilación mecánica

11. EFICACIA TOXICIDAD CONCENTRACIÓN “La excesiva complejidad de los procesos fisiológicos y de los organismos en los que son observados impone respeto por el dicho de que no hay dos pacientes iguales” C. Bernard 1895

12. F FARMACOCINETICA VIA ORAL Liberación F Biotransformación Metabolismo Circulación general Eliminación M a Distribución F M i F- P F SITIO DE ACCIÓN RECEPTORES DEPOSITOS TISULARES Ma,i F

13. Esquema de la farmacocinética de los fármacos inhalados

14. MODELO DE FUNCIONAMIENTO DE FORMAS DE DOSIFICACIÓN ORAL Medidas clínicas y/o PD Evaluación de la formulación Medidas de Farmacocinética 1er. Paso Formulación Fármaco en solución Pared intestinal Sangre Lugar de efecto Efecto Terapéutico Dosis ln Dosis RELACIÓN ENTRE DOSIS, CONCENTRACIÓN PLASMÁTICA Y EFECTO Intensidad del efecto farmacológico relacionado con la concentración de fármaco en plasma

15. LIBERACION DE FARMACOS ···· ····· Partículas Finas Desintegración Desagregación Gránulos o Agregados Forma de Dosificación Sólida Disolución Mayor Disolución Menor Disolución Mayor Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Forma de Dosificación Líquida Absorción in vivo Fármaco en Circulación Sistémica

16. LIBERACIÓN CONTROLADA EN EL TIEMPO ORIFICIO DE SALIDA DEL PRINCIPIO ACTIVO MEMBRANA SEMIPERMEABLE NUCLEO OSMOTICO CON PRINCIPIO ACTIVO

17. Forma de liberación controlada (Parche transdérmico)

18. Lugar de administración Paso del fármaco circulación sistémica • Inicio del efecto • Intensidad del efecto

19. MECANISMOS DE ABSORCION DE FÁRMACOS POR MEMBRANAS CELULARES ABSORCION O DIFUSIÓN PASIVA DIFUSIÓN FACILITADA FILTRACIÓN O DIFUSION 2 3 1 PINOCITOSIS PROTEINAS NO REQUIERE ENERGÍA REQUIERE ENERGÍA A favor de gradiente de concentración, estado de equilibrio en ambos lados de la membrana Contra gradiente concentración

20. CARACTERÍSTICAS DE LA ABSORCIÓN PASIVA • - Ley de difusión de Fick • Liposolubilidad o coeficiente de partición lípido/agua • - Gradiente de concentración a través de la membrana • - Influencia del pH en procesos de absorción de fármacos: • pKa de bases débiles y ácidos débiles > liposolubilidad mejor difusión a través de membranas TRANSPORTE ACTIVO ATP ADP

21. FACTORES DETERMINANTES DE LA ABSORCIÓN DE FÁRMACOS • CARACTERISTICAS DE UN FÁRMACO • Tamaño y forma moleculares • Solubilidad en el sitio de absorción • Grado de ionización • Liposolubilidad relativa de sus formas ionizada y no ionizada • PROPIEDADES DE LA MEMBRANA • Fluidez • Flexibilidad • Resistencia eléctrica • Impermeabilidad relativa. • PROTEINAS DE LA MEMBRANA

22. FACTORES FISICOQUIMICOS • Membranas celulares • Procesos pasivos • Electrolitos débiles y pH • Transporte transmembrana

23. pH LOCAL DETERMINA IONIZACION DE LAS MOLÉCULAS pKa Moléculas de un mismo fármaco Ionizado No ionizado - neutra (carga eléctrica) (sin carga) + en equilibrio Depende de • Sus propiedades químicas: • Acido débiles • Bases débiles • Del pH local del medio MEMBRANA CELULAR • Ácidos débiles se ionizan en pH alcalino • Bases débiles se ionizan en pH ácido pueden difundir no pueden difundir

24. Propiedades fisicoquímicas del fármaco: Forma farmacéutica empleada Fármaco en solución Fármaco en forma sólida SOLUBILIDAD acuosa Mayor absorción oleosa Menor absorción Aun menor absorción CONCENTRACION DEL FARMACO A MAYOR CONCENTRACION DEL FARMACO MAYOR ABSORCION • Lugar de absorción: A MAYOR SUPERFICIE MAYOR ABSORCION Ejm. Mucosa respiratoria y peritonel gran superficie de absorción A MAYOR FLUJO O CIRCULACION SANGUINEA MAYOR ABSORCION SUPERFICIE DE ABSORCION Flujo sanguíneo

25. ABSORCIÓN SEGÚN VÍA DE ADMINISTRACIÓN Depende de: Endotelio de capilar VIA IM, SC • Forma farmacéutica empleada. • Hidrólisis del pH ácido del estómago • Velocidad vaciado gástrico • Solubilidad en lípidos (Difusión pasiva) • Presencia de alimentos • Concentración • Tránsito intestinal • Metabolismo de primer paso VIA ORAL Epitelio ● ● ● ● Medicamento ● ● Sangre ● ● ● ● ● ● ◦ ◦ ● ● ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ● ● ● ◦ ◦ ◦ ● ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ ● ● Fármaco o PA ● ● ● Liquido intersticial ● Comprimidos o cápsulas con cubierta gastrorresistente o entérica ● ● Lumen intestinal ● ● Protege: fármacos que se alteran por jugo gástrico, se disgregan en intestino delgado mucosa gástrica de fármacos irritantes

27. Absorción otras vías enterales Vía rectal Vía sublingual • Se evita el paso intestinal y hepático • La sustancia debe estar en contacto con la mucosa • Efecto rápido e intenso • Alternativa a la vía oral • Evita parcialmente metabolismo de primer paso MUCOSA NO PREPARADA • SUPERFICIE DE ABSORCIÓN • PEQUEÑA • TIEMPO DE CONTACTO CORTO • Errática en los niveles plasmáticos MUCOSAS • Uso local: rinofaríngea, conjuntiva, uretral, vaginal • Uso sistémico: vía nasal.

28. Absorción vías parenterales Intravenosa • Acción inmediata. • Control exacto de la dosis. > RIESGOS MÉTODOS DE ADMINISTRACIÓN • Directa • Bolus (< 1ml/ min) o lenta (2-5 min). • Infusión: • Intermitente o corta (30 a 60 min) • Continua (24 horas)

29. Intramuscular • Fármacos no absorbibles por VO • Absorción relativamente rápida (10-30 min): soluciones acuosas • Preparados liberación prolongada (“depot”) • Algunos fármacos precipitan al pH múscular • Sitio de administración Subcutánea • Autoadministración • Absorción más lenta que VIM. • Absorción, por lo general, completa • Preparados depot DEPENDEN DEL FLUJO SANGUINEO

30. VÍA RESPIRATORIA • Aerosoles (líquidos/polvos): • Efectos locales • Técnica empleada • Tamaño de las partículas • Gases y anestésicos volátiles: • Absorción rápida

31. Absorción Vía cutánea Resistencia a difusión pasiva Formas de liberación controlada Velocidad lenta Barrera lipófila cerrada Acción local Absorción sistémica

32. ABSORCIÓN Y VIAS DE ADMINISTRACIÓN

33. DISTRIBUCIÓN Movimiento del medicamento desde la sangre hacia los órganos en los va actuar y a los que lo van a eliminar • .¿tejidos al que accede? ORGANOS DIANA DEPOSITOS TISULARES • ¿A qué velocidad y en qué concentración? CIRCULACIÓN GENERAL Fármaco libre Fármaco - ProteínaMetabolitos EXCRECIÓN ABSORCIÓN • Comienzo del efecto • Intensidad del efecto BIOTRANSFORMACIÓN

34. DISTRIBUCION DE FARMACO ADMINISTRADO POR DIFERENTES VIAS

35. FACTORES QUE AFECTAN LA DISTRIBUCIÓN FIJACIÓN EN TEJIDOS Antipalúdicos Tetraciclinas Griseofulvina Clorofenotano Tiopental ESTADO DEL FARMACO EN LA SANGRE • Libre • Fijados a los eritrocitos • Unidos a proteínas plasmáticas • difusión. • retrasa la eliminación. • prolonga el efecto. • favorece la absorción intestinal. FUERZAS DE UNIÓN Fármaco - proteína plasmática = Interacción fármaco -receptores • Enlace covalente • Enlace iónico • Enlace dipolo- dipolo • Enlace hidrógeno • Combinación con grupos sulfidrilos • Factores fisiológicos • Gasto cardiaco • Flujo sanguíneo • corazón, riñones, hígado • y encéfalo • músculos, vísceras, piel • y grasa • pH sanguíneo

36. Corazón Cerebro Hígado Riñones Unión a proteínas plasmáticas ... no se une a receptor, no causa efectos FRACCION UNIDA A ... no pueden ser eliminadas ● ● ● ● ● ● ● ● ... Se une a receptor causa efectos SANGRE FRACCION LIBRE ... Pueden ser eliminadas ● ● ● ● ● ● ● ● Proteína: ALBUMINA Características de unión a fármacos: Flujo sanguíneo regional • Por interacciones electrostáticas • Diferencias entre los fármacos • Reversible • Saturable • Fracción libre y fracción unida, en equilibrio • Competitiva • PM bajo, facilita filtración en capilar • Liposolubilidad

37. CAPILAR MEMBRANA CELULAR PLASMA ESPACIO INTRACELULAR Proteína combinada Hidrosoluble Liposoluble

38. PASO DE FÁRMACOS AL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Barrera hematoencefálica Área postrema Eminencia media Glándula pineal Fármacos anticolinesterasicos (amonio cuaternario) Anticolinérgicos (buscapina y metilbromuro de escopolamina) L- Dopa ROTURA DE LA BARRERA HEMATOENCEFÁLICA • Hipercapnia • Convulsiones • Infecciones virales y/o bacterianas • Hipertensión Arterial • Meningosis leucémica • Diuréticos osmóticos

39. Barrera • Hematoencefalica - BHE • Cohesión membranas capilares • DP: liposolubilidad • Transporte activo

40. BARRERA HEMATOPLACENTARIA • Epitelio trofoblástico • Tejido conjuntivo coriónico • Endotelio capilar • Barbitúricos, morfina, anestésicos locales • Glucosa • Aminoácidos y iones • Inmunoglobulina • Sustancias cuaternarias e hidrosolubles • FARMACO • Peso molecular • Liposolubles • Metaboliza • Algunos fármacos se acumulan

41. Compartimento 1 AH H+ + A- Compartimento 2 AH H+ + A- SECUESTRO IÓNICO • Por diferencias de pH • entre dos compartimentos • Fármacos ácidos en medio con pH básico • Fármacos básicos en medio con pH ácido

42. Depósitos de medicamentos • Lugar donde el fármaco puede acumularse y almacenarce • Proteínas, grasa o calcio • Reversible o irreversible • Reversible: puede darse el fenómeno de redistribución Volumen de distribución • Parámetro utilizado para poder expresar las características de distribución de un fármaco. • Relaciona la cantidad de fármaco en el organismo con la concentración plasmática determinada a un tiempo dado. VD = Cantidad del fármaco en cuerpo (dosis)/C plasmática

43. AGUA TOTAL DEL ORGANISMO 60% PESO CORPORAL V= 0.6 L/Kg VOLUMEN INTRACELULAR 40% V= 0.4 L/Kg VOLUMEN EXTRACELULAR 20% V= 0.2 L/Kg VOLUMEN INTERSTICIAL 15% V= 0.15 L/Kg VOLUMEN PLASMATICO 5% V= 0.05 L/Kg

44. Modificación del fármaco en el organismo, se convierte en metabolitos más ionizados, más polares, más hidrosolubles, menos difusibles y más fácilmente eliminables que el fármaco BIOTRANSFORMACIÓN METABOLISMO de Medicamento en • Hígado • Tuvo digestivo • inactivación por jugo gástrico: eritromicina y benicilpenicilina. • hidrólisis de la insulina por proteasas hidrolasas (acetilcolina, succinilcolina, ác. acetilsalicílico) • Plasma • Pulmón • Riñón nitritos

45. REACCIONES DE BIOTRANSFORMACIÓN: • Sistema microsomal • Mitocondrias • Enzimas solubles • Lisosomas • Microflora SISTEMA MICROSOMAL: hierro P450 ( hemo ) NADPH- citocromo P450 ( reductasa ) (flavina) ( flavina – adenina ) ( 1 – 2 electrones ) Monóxido de carbono

48. CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA

49. EFECTO DE PRIMER PASO Dosis de Felodipino Biodisponibilidad Felodipino Hígado Vena porta Intestino delgado Luz intestinal Sinusoide Enterocito Hepatocito Inhibidor

50. BIOTRANSFORMACIÓN: Bioactivación : Sulindaco reducción metabolito activo ( grupo sulfóxido ) Bioinactivación: Acetilcolina hidrolización ác. acético y colina ( Acetilcolinesterasa ) metabolitos inactivos Actividad farmacológica: Mantener : Diazepam N – Desmetildiazepam ( 24-48 hrs. ) ( 60-120 hrs. ) Modificar : Loxapina N-desmetilación amoxapina Toxicidad : Paracetamol N-hidroxilado