1 / 19

Somatische Hypermutation (SH) Genkonversion (GC) und Klassenwechsel (class-switch)

Somatische Hypermutation (SH) Genkonversion (GC) und Klassenwechsel (class-switch) -Rekombination (CSR). Reviews Kapitel 1- Genetik der Rekombination, Hypermutation und des Klassenwechsel F.N. Papavasiliou and D.G. Schatz (2002). Somatic hypermutation of

Download Presentation

Somatische Hypermutation (SH) Genkonversion (GC) und Klassenwechsel (class-switch)

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript


  1. Somatische Hypermutation (SH) Genkonversion (GC) und Klassenwechsel (class-switch) -Rekombination (CSR)

  2. Reviews Kapitel 1- Genetik der Rekombination, Hypermutation und des Klassenwechsel F.N. Papavasiliou and D.G. Schatz (2002). Somatic hypermutation of Immunoglobulin genes: Merging mechansims for genetic diversity. Cell 109, S35-S44. S. Longerich et al. (2006). AID in somatic hypermutation and class switch recombination. Curr. Opinion in Immun.18, 164-174. V.H. Odegard and D.G. Schatz (2006). Targeting of somatic hypermutation. Nature Rev. Immun. 6, 573-583.

  3. gemeinsamer Basismechanismus für SHM, GC, CSR

  4. Activation-induced cytidine deaminase (only lymphocyte-specific factor required for SHM, GC, CSR) Homologie zu RNA editierendes Enzym C to U deamination in vitro preferentially expressed in secondary lymphoid organs Defizienz: keine CSR und SHM In Chicken/Rabbits keine Genkonversion direkte Aktivität auf dC in DNA U-G Mismatch Läsionen: C-T and G-A Transitionen base excision Reparatur - jedes Nukleotid mismatch Reparatur mit Polymerase mit hoher Fehlerquote Template-vermittelte Reparatur mit Sister-Chromatid oder V-Pseudogen Läsion in switch site: Reparatur mit anderer switch site

  5. Affinitätsreifung

  6. Mutations clustered in CDRs (complemetarity determining region) Kd: dissociation constant Somatische Mutationen in Ig V Genen

  7. Modell für somatische Hypermutation: Promoter bestimmt Region Enhancer lizensiert Locus „Mutatorsome“ A. Ig Enhancer bindet Mutator-Faktor (rot) B. Enhancer-Promoter Interaktion C. Mutator-Faktor bei TIC D. Transkription ist wichtig Mutator-Faktor fährt mit TC mit E. Assymetrischer DSB F. 5´-end Resektion, 3´-overhang lagert sich an intaktes Sister Chromatid Reparatur durch homologe Rekombination G. DNA Synthese führt zu Punktmutationen Polymerase mit hoher Irrtumsrate vermutlich DNA Pol.-iota

  8. M

  9. M BER: base excision repair MMR: mismatch repair

  10. AID: activation-induced cytidine deaminase Target ist DNA dC - deamination U - G mismatch No repair: C - T, G - A transition Excision repair with error prone Polymerase: U excised Replaced by any other (transition and transversion) UNG: Uracil N-Glycosylase removes the U residue, leaving abasic site

  11. B Zellselektion in „germinal centers“ der Lymphknoten und Differenzierung zu Ak-sezernierenden Plasmazellen

  12. Klassenwechsel der schweren Ketten

  13. AID und „germline“ Transkription führen zu Doppelstrangbrüchen In „switch“ Regionen

  14. Modell: AID Funktion im ersten Schritt: Initiierung des Doppelstrangbruches

  15. SHM CSR

  16. Hauptwege der DSB Reparatur: homologe Rekombination mutations-assoziierte Brüche normalerweise durch homologe Rekombination repariert oder nicht-homologes end-joining: NHEJ ist Mechanismus bei VDJ Rekombinations-Joining CSR und SHM - ähnliche DNA-Spaltung - verschiedene Reparatur: NHEJ bzw. homol. Rek.

  17. Wichtig für Lymphomagenese Die meisten Lymphome entstehen in den Germinal Centers aus B Zellen 50 % zeigen translocation break points innerhalb der Targetsequenzen für CSR, die anderen dürften mit Fehlern bei SHM zusammenhängen SHM kann auch auf Protoonkogene in Tumorzellen übergreifen, In gleichen Regionen: Translokationen und Mutationen Auch ohne Translokation Fehler im Targeting der SHM und CSR Mechanismen oder in der Reparatur der DNA Brüche ?

  18. M

More Related