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肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome

肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome. 浙医一院 裘云庆（ qiuyq@zju.edu.cn). 概 述. 病毒性出血热 viral hemorrhagic fever 广泛流行于亚欧尤我国 Europe, Far East, China 自然疫源性疾病 ( 鼠传 ) Zoonosis, spread by rodents 包括 ： 我国的流行性出血热、俄罗斯的出血性肾炎， 朝鲜出血热，欧州的流行性肾病和南斯拉夫 的流行性肾炎等。

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肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome

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Presentation Transcript

  1. 肾综合征出血热 Hemorrhagic fever with renal syndrome 浙医一院 裘云庆（qiuyq@zju.edu.cn)

  2. 概 述 • 病毒性出血热viral hemorrhagic fever • 广泛流行于亚欧尤我国Europe, Far East, China • 自然疫源性疾病(鼠传)Zoonosis, spread by rodents • 包括：我国的流行性出血热、俄罗斯的出血性肾炎， • 朝鲜出血热，欧州的流行性肾病和南斯拉夫 • 的流行性肾炎等。 • 1982年WHO：统称为肾综合征出血热。

  3. 临床表现：临床主要表现：发热、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过临床表现：临床主要表现：发热、出血及肾脏损害。典型病例呈五期经过 • 基本病理变化：全身广泛小血管、毛细血管损害

  4. 一、病原学etiology • 历史回顾： • 二十世纪三十年代前苏联和日本：“志愿者”注射复制 • 典型疾病。 • 1976年韩国学者李镐汪：在黑线姬鼠肺组织中检出了 • 特异性相关抗原，接种非疫区黑线姬鼠，第一次分离出本 • 病病毒(76～118株)。 • 1981年我国从黑线姬鼠中分离出汉滩病毒 • (A9及A16株)。

  5. 病 原 学 病原体： 肾综合征出血热病毒（HFRSV） 属于布尼亚病毒科（Bunyaviridae）汉坦病毒属（Hantavirus genus, HV）。

  6. 病原学etiology • 布尼亚病毒科Bunyaviridae • 汉坦病毒属Hantavirus • Andes virus Bayou virus • Black Creek Canal virus Cano Delgadito virus • Dobrava-Belgrade virus Dobrava-Belgrade virus • El Moro Canyon virus Hantaan virus（I） • Isla Vista virus Khabarovsk virus • Laguna Negra virus Laguna Negra virus • Muleshoe virus New York virus • Prospect Hill virus（IV）Puumala virus （III） • Seoul virus（II）Sin Nombre virus • Thailand virus Thottapalayam virus • Topografov virus Tula virus International Committee on Taxonomy of Viruses （ICTV）

  7. 汉坦病毒属分类

  8. 病毒的分类 （11个不同血清型） • 汉滩病毒型（Hantaan virus, HTNV） • 汉城病毒型（Seoul virus, SEOV） • 普马拉病毒型（Puumala virus, PUUV） • 希望山病毒型（Prospect hill virus, PHV） • 多布拉伐-贝尔格莱德病毒型（Dobrava-Belgrade virus, DOBV） • 泰国病毒型（Thailand virus，THAIV） • 印度索托帕拉雅病毒型（Thottapalayam virus，TPMV） • 无名病毒型（Sin Nomber virus, SNV） • 纽约病毒型（New York virus, NYV或Black Creek Canelvirus, BCCV • 汉坦病毒肺综合征（HPS）型 ——我国至今只发现汉滩型（HTNV）即Ⅰ型和汉城型（SEOV） 即Ⅱ型两种血清型。

  9. EHF病毒形态特征 Virions enveloped Spherical Virions 100-120-270 nm in diameter. Surface projections of envelope distinct (fringe of); spikes (of about 10 nm)

  10. 病毒一般生物学特性 • 形态学 • 呈圆形或椭圆形 • 有双层包膜，外膜有纤突 • 直径78～210nm，平均122nm • 毒粒由三部分构成 • 核壳体 • 囊膜 • 短丛状纤突。

  11. 病毒的基因结构特点 • HV为单股负链RNA病毒 • L：6.5kb，编码病毒多聚酶RNAP，病毒复制。 • M：3.6～3.7kb，编码病毒的囊膜糖蛋白G1和G2。 • S：1.67～2.05kb，编码核衣壳蛋白（NP），包裹病毒RNA 3个片段，非中和性抗体病毒分型， 较强免疫原性 有利于早期诊断

  12. 病原学etiology • 负股单链RNA病毒negative stranded genome • 大、中、小基因片断L, M, and S RNA segment • Total genome length is 11800-13800 nt. • The largest segment 6500-8500 nt (RNA-L)：RNA polymerase The second largest 3600 nt (RNA-M)：envelope protein G1, G2 • The third 1700 nt (RNA-S)：Nucleocapsids

  13. HV结构蛋白特征 • 核衣壳蛋白（NP）: 位于病毒颗粒核心 • 囊膜糖蛋白G1和G2: 位于病毒包膜上 • RNA聚合酶与毒粒结合的具体位置目前尚不清楚。

  14. HV理化性状 • 对一些脂溶剂和消毒剂敏感，易被灭活。 • 加热至60℃ 10 min，100℃ 1 min，以及紫外线10～15 min也可使其灭活。

  15. HV复制 • 病毒基因的复制和转录： • 病毒蛋白的合成、加工、输送和毒粒的装配：

  16. 二、流行病学 • １．宿主动物和传染源 有66种脊椎动物，我国53种，鼠猫狗免。黑线姬鼠——农村野鼠型出血热；褐家鼠——家鼠型出血热；大林姬鼠——林区。人不是主要传染源。

  17. Reservdirs 流行性出血热的主要宿主动物 黑线姬鼠 褐家鼠

  18. ２、传播途径 transmission 动物源性rodent→person 呼吸道airborne transmission by dust particles infected with rodent secretions (Lab.Biosafety) 消化道fecal-oral route 接触rodent-human contact 虫媒传播blood-sucking arthropods 垂直传播vertical transmission

  19. ３、易感性crowd susceptibility 人群普遍易感 both sexes and all age groups are involved 隐性感染率：2.5%-4.3% covert infection rates: 2.5%-4.3%

  20. 流行特征 epidemic features 地区性regional distribution China, Russia, Korea and Finland rural, associated with forestry or agricultural pursuits 季节性seasonality fall peak with Apodemus (Nov. to Jan., late fall) spring peak with Rattus (Mar. to May, early summer) 周期性periodicity several years in Ⅰserologic group 人群分布occupational exposure young male farmers and workers depend only on rodent-human contact opportunities

  21. 野鼠型 家鼠型 • 传染源 黑线姬鼠，大林姬鼠 褐家鼠 • 发病地区 农村，林区，垦区 城镇及郊区 • 流行类型 散发为主，局部点状 可爆发，亦有点状 • 发病季节 秋末冬初，初夏 3～5月 • （11～1，5～7） 为小高峰 • 病情 典型，较重 轻，不典型 • 病死率 高（3～10%） 低（0.3～3.5%） • 隐性感染 低，抗体滴度低 高，滴度高

  22. HFRS的世界分布图

  23. 中国的HFRS疫情分布

  24. 人群分布：我省以30～50岁青壮年为主，64.8%，农民81.69%，男女1：0.4，巨，绍，台，宁，丽占全省总数的75.74%， 开化，龙泉，新昌，诸几，嵊州，缙云发病率 >10/10万

  25. 浙江省： • 86年 13200例 27.04/10万 死亡 • 99年 2230例 4.99/10万 16例（0.72%） • 00年 1507例 3.36/10 万 9例（0.60%）

  26. 三、发病机制pathogenesis １、病毒直接作用virus direct invasion 病毒主要在血管内皮细胞内复制 • 病毒血症期与相应的中毒症状 • 不同的血清型所引起临床症状轻重不同 • 几乎所有脏器均能检出EHFV抗原 • 人骨髓细胞和血管内皮细胞体外感染出现病变

  27. 发病机制pathogenesis ２、免疫作用immune-mediated origin • 免疫复合物引起损伤： Ⅲ 型变态反应 • 其它免疫反应：Ⅰ、Ⅱ 、Ⅳ 型变态反应 ３、各种细胞因子和介质作用 IL-1、TNF、TXB2、 AT-II

  28. 休克机制shock pathogenesis 原发性休克primary shock (3-7d) 1. 血管通透性增加，血浆外渗，血容量下降 substantial capillary leakage leads to extravasation of plasma and hypovolemic shock characterizes 2. 血液浓缩-血粘度升高-DIC，有效血容量不足 an elevated hematocrit characterizes and hemoconcentration leads to disseminated intravascular coagution

  29. 休克机制shock pathogenesis 继发性休克seconary shock (after oliguric phase) 1. 大出血uncontrolled hemorrhage 2. 水盐失衡 disturbances of hydro-dielectric 3. 继发感染 secondary infection

  30. 出血机制bleeding pathogenesis 1. 血管受损 vascular damage 2. 血小板质与量异常thrombocytopenia 3. 凝血机制异常 consumption coagulopathy (DIC)

  31. 急性肾功能衰竭机制 acute renal failure pathogenesis • 肾血流不足insufficient blood supply • 肾免疫损伤immune damage • 肾间质水肿和出血interstitial edema & hemorrhage • 肾缺血性坏死necrosis • R-A-A-S激活disorder of R-A-A-S • 肾小管管腔阻塞renal tubules block

  32. 2．病理解剖pathology • （1）血管 基本病变是小血管内皮细胞肿胀、变性和坏死。 • （2）肾 病变最显著，充血，水肿，出血，变性。 • （3）心 右心房内膜下广泛出血。 • （4）脑垂体及其他脏器 脑垂体肿大，充血、出血、坏死。后腹膜、肝、胰、脑实质、肺、肠亦有病变。

  33. 肾组织病理图像 流行性出血热急性尿毒症死亡患者，男，19岁，发病四天死亡后的肾组织石蜡切片 ，HE染色。 LM×448 （A）肾小球大部分呈凝固性坏死，毛细血管襻及鲍曼氏囊结构破坏，模糊 不清，细胞色淡，内残存少数细胞核； （B）肾小球普遍坏死，上皮细胞及基底膜分离，多数小管内批细胞破碎消失。

  34. 肾组织病理图像 同上图，示肾小球坏死残留少量血管襻支架，呈空网样结构，鲍曼氏囊破坏。 LM×448 （A）肾小球普通呈凝固性坏死，上皮细胞与管壁基底膜分离； （B）坏死的上皮细胞核破碎，溶解消失，细胞结构和细胞境界模糊不清。

  35. 脑组织病理 EHF患者死亡后尸检脑图像 流行性出血热患者尸检所见，大脑脑回血管普遍扩张，充血（如图所示）

  36. 脑组织病理 乳沙鼠腹腔接种EHF病毒18天后的大脑组织切片的酶标染色图像 示海马回神经细胞浆内弥漫或散在分布的酶反应阳性的病毒抗原颗粒（免疫酶标间接染色ABC法。第一抗血清，急性出血热患者恢复期血清） LM × 1000

  37. 脑组织病理 乳沙鼠皮下接种EHF病毒18天后的椎间神经节细胞切片的酶标染色图像 LM × 1000 椎间神经节节细胞浆内可见弥散分布的酶反应阳性的病毒抗原颗粒（方法同上）

  38. 肺组织病理 EHF患者死亡后的肺组织病理图像 流行性出血热患者，女，27岁，发病一周后死于肾衰竭。死后尸检肺组织以10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色。 LM × 175 （A）肺水肿，肺泡扩大；（B）细支气管壁粘膜上皮细胞坏死脱落掉入管腔；（C）肺泡壁上皮细胞部分坏死。

  39. 肺组织病理 EHF患者死亡后的肺组织病理图像 流行性出血热患者，女，35岁，发病一周后死亡。尸检肺组织以10％福尔马林固定，石蜡切片，HE染色 LM × 175 （A）肺水肿，肺泡扩大，充满水肿液；（B）肺出血，肺泡内充满红细胞；（C）肺泡壁呈凝固性坏死；（D）肺泡壁及肺泡腔内有嗜中性白细胞浸润

  40. 肺组织病理 流行性出血热病毒感染黑线姬鼠14天后的肺组织石蜡切片，HE染色 肺泡壁毛细血管扩张充血（a)；肺泡及细支气管出血充满细细胞（bc)；邻近肺泡呈代偿性肺气肿，肺泡腔扩大，泡壁变薄或断裂(d)；细支气管悻周围有少数淋巴细胞浸润。 LM × 175

  41. 肺组织病理 流行性出血热病毒感染黑线姬鼠14天后的肺组织石蜡切片，HE染色 （A）肺组织呈凝固性坏死 （B）局部淋巴细胞活浸润 （C）邻近肺泡代偿性肺气肿 LM × 175

  42. 肺组织病理 流行性出血热病毒感染黑线姬鼠14天后的肺组织石蜡切片，HE染色 LM × 175 银染色标本示肺泡毛细血管的损害（↑）以及肺泡壁的断裂（ 宽箭头）。

  43. 肺组织病理 乳沙鼠腹腔接种EHF病毒15天后的肺组织切片的酶标染色图像。 肺泡壁增宽，间质细胞浆内出现酶标阳性颗粒。图中央小血管的内皮细胞浆内亦有。 LM × 1000

  44. 肝组织病理 EHF患者的肝组织病理图像 流行性出血热患者，女，27岁，急性尿毒症死亡后的肝穿组织石蜡切片，HE染色 （A）肝组织大片凝固性坏死，坏死之肝细胞核破碎，溶解消失，细胞结构不清，呈一片模糊破碎组织，着色浅淡； （B）坏死之肝细胞中伴有大量炎细胞浸润，主要为嗜中性白细胞和淋巴细胞。 LM × 175

  45. 四、临床表现 • 潜伏期4～46天，一般1～2周，典型临床表现分为5期，轻型可有越期，重型可有叠期。

  46. 四、临床表现clinical course 典型病例五期经过 ——发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期和恢复期 非典型和轻型病例：越期现象 重症病例：重叠现象

  47. １、发热期febtile phase 3-7d,一般小于10天，发热头痛象感冒，颈红脸红蛋白尿，腋下粘膜出血点，热 退病重尿量少。 全身中毒症状：体温、热程与病情成正比，重症热退病重poor prognosis with temperature falls。中毒症状表现为：“三痛”与全身痛，消化道症状亦可 有腹痛，神经系统嗜睡，烦躁，谵妄，抽搐等表现。headache, ocular and back pain, generalized myalgia，消化道症状、呼吸道症状、精神神经症状 symptoms in alimentary and respiratory tract, mental disorder

  48. 毛细血管损害：“三红”及酒醉貌、粘膜充血erythematous spreading to face, neck and upper thorax，出血倾向、DIC及充血、渗出水肿petechiae (soft palate, • axillary folds, thorax and back) 重者洒醉貌。漪涟波，金鱼眼。抓痕样出血点。 • 早期肾损：尿检蛋白尿、管型、血尿 ，少尿倾向，肾区扣痛。 renal function deteriorates，

  49. 发热期 眼结膜出血 流行性出血热患者，男34岁，发病后第二天，左眼球结膜明显出血。

  50. 发热期 胸壁皮肤呈搔抓出血 流行性出血热患者，女，31岁，发病后第四天，面部、躯干、四肢及内脏器官均出血。图片显示为胸壁皮肤搔抓出血（↑ 所示）

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