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Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096

Transplant- EETs Etude du rôle des EETs dans l’ischémie- reperfusion rénale et la dysfonction chronique d’allogreffe. Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096. Il faut faire mieux !. Agence de Biomédecine. Dysfonction multifactorielle.

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Presentation Transcript

  1. Transplant-EETsEtude du rôle des EETs dans l’ischémie-reperfusion rénaleet la dysfonction chronique d’allogreffe • Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen • Unité INSERM 1096

  2. Il faut faire mieux ! Agence de Biomédecine

  3. Dysfonctionmultifactorielle Inflammation MicrovasculaireHumorale Conséquences de l’Ischémie-Reperfusion Dysfonction Chronique d’Allogreffe Toxicité des Immunosuppresseurs FDRCV

  4. AcidesEpoxyeicosatriénoïques (EETs) Arachidonic acid CYP450epoxygenases (CYP2C, CYP2J) CYP450 w-hydroxylases (CYP4A, CYP4F) 19-, 20-HETEs • Effets CV et Immunomodulateurs : • - Vasodilatation • Anti-inflammatoires • MC/Mf • LB • Antiprolifératifs / VSMC • - Proangiogéniques 5,6-EET 8,9-EET EETsanalogs O O COOH COOH 11,12-EET 14,15-EET COOH COOH sEH inhibitors | Soluble époxidehydrolase O O DHETs

  5. EETs & Ischémie-Reperfusion • Rôle bénéfique des EETs: • I-R cardiaque • I-R cérébrale • I-R pulmonaire Motoki A et al. AJP Heart 2008 Zhang W et al. Stroke 2008 Townsley MI et al. Microcirculation 2010 I-R rénale ? Transplantation rénale ?

  6. Conséquences des EETs ? Greffe EETs ? Ischémie-reperfusion CT LT Dysfonction chronique d’allogreffe

  7. Etude du rôle des EETs dans les conséquences rénales et CV de l’ischémie-reperfusion en transplantation rénale Etude Clinique • Suivi patients TR • SNPs: • CYP 2C • CYP 2J • sEH (EPHX2) • Dosage EETs • Explofct endothéliales • Fonction rénale Etude Fondamentale • I/R sur souris C57/Bl6J • Ttt PO chronique • Groupes: • I/R Inhibiteur sEH (t-AUCB) • I/R Vehicle • Sham • Explorations: • Rein • Endothélium • Coeur

  8. Recrutement des patients • n = 80 • Patients suivis régulièrement au CHU • Faisabilité ++

  9. Critèresd’inclusion • Age 18-75 ans • Origine caucasienne • TR1, réalisée après 2000, suivie depuis >12 mois • Consentement • Contraception • Assurance maladie

  10. Critères de non-inclusion • TR>1 • Greffon non fonctionnel à 12 mois • ATCD de FAV aux 2 bras • CI Trinitrine • Incapacité à comprendre / à donner son consentement • Tutelle / curatelle • Femme enceinte ou sans contraception si applicable • Participation à un autre essai clinique

  11. ObjectifPrimaire Greffe DFGe selon MDRD Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme Lys55Arg 3 mois 6 mois SNPs 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

  12. ObjectifsSecondaires Greffe DFGe selon MDRD Différence de DFG entre les 2 groupes définis selon le polymorphisme d’intérêt 3 mois 6 mois SNPs 12 mois Lys55Arg EPHX2 CYP2J2 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 36 mois

  13. ObjectifsSecondaires • Variation de la concentration plasmatique des EETs(basal / chauffage cutané distal): • Différence selon les SNPs( = validation ) • Association avec la dilatation débit-dépendante radiale ( = rôle des EETs dans la fonction endothéliale en greffe )

  14. Intérêtscomplémentaires +++ • Excellente base de données locale fonction endothéliale patients transplantés. Fonction endothéliale selon : • Durée greffe • Traitement IS • DFG, … • Analyses fct endothéliale / humoralité / MAT / fct du greffon • Analyses prélalables SCR / fct du greffon / fct endothéliale / FAV

  15. Schéma de l’Etude Cs suivi habituelle

  16. Visited’Exploration

  17. CalendrierPrévisionnel • CPP / ANSM / Financements : OK • Période d’inclusion : 23 mois • Première inclusion mars 2014 • 10 inclusions à ce jour (patients CL + DG) • Elargir aux patients PBG MAT ?

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